Li-Fraumeni sindroms, vai LFS, ir ģenētisks stāvoklis, kas indivīdus izraisa dažādiem vēža veidiem. Cilvēki ar LFS bieži šo vēzi agrāk attīstās, nekā tas, kas raksturīgs populācijai. Var būt arī lielāks otrās vai nākamās vēža risks DFS.
Sindroms vispirms tika atzīts vairākās ģimenēs, kuras agrīnā dzīves laikā radīja plašu dažādu vēža veidu, it īpaši sarkomu.
Bez tam, ģimenes locekļi, visticamāk, visā dzīves laikā, visticamāk, vairākās, jaunās un dažādās vēzēs attīstīsies. Frederiks Li un Joseph Fraumeni, Jr, bija ārsti, kuri 1969. gadā vispirms ziņoja par šiem secinājumiem, un tādēļ LFS saņēma nosaukumu.
Kāpēc augsts vēža risks?
Cilvēkiem ar Li-Fraumeni sindromu ir lielāks vēža risks, jo viņi ir mantojuši to, kas ir pazīstams kā cilmes šūnu mutācija svarīgā gēnā, ko sauc par TP53.
Germlīniju mutācija ir ģenētiskas izmaiņas, kas notikušas skartā indivīda vecāku germulīnā, proti, mutācijas sākotnēji rodas šūnās olnīcās vai sēkliniekos, kas izraisa olšūnu un spermu. Mutacijas šajās šūnās ir vienīgie mutāciju veidi, kurus koncepcijas laikā var pārnest tieši pēcnācēji, kad olšūna un sperma tiek veidotas kā zigota. Tādējādi cilmes šūnu mutācijas ietekmēs katru jaunā pēcnācēja ķermeņa šūnu; savukārt somatiskās mutācijas kaut kur attīstās kādā indivīdā kādā brīdī pēc koncepcijas vai daudz, daudz vēlāk, un tās ietekmē mainīgu ķermeņa šūnu skaitu.
Galvenās cilmes šūnu mutācijas ģimenēs ar LFS ir tās, kas ietekmē TP53 gēnu funkciju. Pasaules vēža pētījumos TP53 gēns ir tik kritisks, ka to sauc par "genoma sargu".
TP53 ir audzēja nomācošais gēns, tas ir, tas ir gēns, kas aizsargā šūnu no viena posma ceļā uz vēzi.
Kad šis gēns mutācijas tāds, ka tas nedarbojas, kā tas ir paredzēts, vai tā, ka tā funkcija ir ievērojami samazināta, šūna var attīstīties vēzi, bieži vien kopā ar citām ģenētiskām izmaiņām. TP53 germlinu mutāciju testēšana pirmo reizi tika izstrādāta 1990. gadā, kad tika apstiprināta saikne starp p53 un LFS. Kopš tā laika ir konstatētas gandrīz 250 mutācijas visā TP53 gēna.
Mutācija citā gēnā, hCHK2, arī ir saistīta ar LFS, tomēr tā nozīme nav skaidra. HCHK2 gēns ir audzēja nomācošais gēns, kas tiek aktivizēts, reaģējot uz DNS bojājumiem. Šī mutācija ir sastopama tikai nedaudzās ģimenēs, un tiem, kuriem ir bijusi saslimšana, ir līdzīga ļaundabīgo audzēju klāsts kā TP53 mutācijas.
Cik augsts ir risks?
Tiek lēsts, ka kopumā personai ar LFS ir 50 procenti vēža rašanās iespēju 40 gadu vecumā un pat 90 procentiem no 60 gadu vecuma. Ja jums ir LFS, jūsu individuālais risks daļēji ir atkarīgs no vai jūs esat vīrietis vai sieviete, un sievietēm parasti ir augstāks risks nekā vīriešiem.
Ja vērojat mūža ilguma risku vīriešiem un sievietēm ar LFS 50 gadu vecumā, tad vēža attīstības risks samazinās šādi: 93% sievietēm un 68% vīriešiem.
Ja viņiem attīstās vēzis, sievietēm ir tendence attīstīt šo vēzi agrākā vecumā: vīriešiem vidēji ir 29 gadi, salīdzinot ar 40 gadu vecumu.
Saskaņā ar Mai un viņas kolēģu veikto pētījumu, lielāks risks sievietēm ir galvenokārt sakarā ar agrīnu krūts vēzi. Šie pētnieki arī atklāja, ka sievietēm, kurām TP53 mutācijas bija pozitīvas, krūts vēzis bija visizplatītākais ļaundabīgs audzējs. Kumulatīvā krūts vēža sastopamība pēc 60 gadu vecuma bija aptuveni 85 procenti. Tajā pašā pētījumā krūts vēža risks sievietes 20 gadu vecumā ievērojami palielinājās, apstiprinot, ka krūts vēža skrīnings, sākot no 20 gadu vecuma, ir laba prakse sievietēm ar LFS.
Šis TP53 mutāciju riska līmenis ir salīdzināms ar sievietēm ar germlīniju mutācijām BRCA1 un BRCA2 - šie gēni pieauga ar populāriem ziņojumiem par BRCA1 / 2 mutāciju un profilaktisko mastektomiju (slavenību, piemēram, Angelina Jolie) ģenētisko testēšanu.
Kādas ir galvenās vēzis?
Jebkurā laikā jebkura vēzis var attīstīties jebkurā indivīdā. Tomēr ir zināms, ka cilvēkiem ar LFS ir agrīna vēža diagnoze un augsts ilgtermiņa risks attiecībā uz vairākiem "galvenajiem" vēža veidiem, tostarp:
- Osteosarkoms ir visizplatītākais vēža veids, kas sākas kaulos
- Mīksto audu sarkomi - vēža tips, kas attīstās no noteiktiem audiem, piemēram, taukiem, muskuļiem, nerviem, šķiedrīgiem audiem, asinsvadiem vai dziļajiem ādas audiem
- Agrīns krūts vēzis
- Smadzeņu audzēji
- Leikēmija -asinsrades šūnu vēzis
- Zarnu virsnieru garozas vēzis ir virsnieru garozas vēzis, kas ir virsnieru dziedzeru ārējais slānis. Narkoņi atrodas virs nieres un ir nozīmīgi dažādās hormonālās funkcijās.
1997. gada Kleihues pētījumā visbiežāk konstatētā sarkoma LFS bija osteosarkoma, kas atbilst 12,6 procentiem gadījumu, kam seko smadzeņu audzēji (12 procenti) un mīksto audu sarkomi (11,6 procenti). No mīksto audu sarkomas visbiežāk tiek konstatēti rabdomiosarkomas (RMS). Ziņots arī par retāk sastopamiem sarkomas gadījumiem: fibrosarkomas (ko vairs neuzskata par patieso subjektu), netipiskas fibroksantomas, lejomiozarcomas, orbitālās liposarkomas, vārpstveida šūnu sarkomas un nediferencētas pleomorphic sarkomas. Hematoloģiskas neoplazmas vai asinsvadu vēži (piemēram, akūta limfoblastiska leikēmija un Hodžkina limfoma) un virsnieru dziedzeru vēzis bija attiecīgi 4,2 un 3,6 procenti.
Tā kā ir identificētas vairāk ģimeņu ar LFS tipiskām ģenētiskām mutācijām, ir iesaistīti daudzi citi vēži.
LFS vēža spektrs ir paplašinājies, iekļaujot melanomu, plaušu, kuņģa-zarnu trakta, vairogdziedzera, olnīcu un citu vēzi.
Balstoties uz tradicionālajiem novērtējumiem, mīkstās audu sarkomas un smadzeņu vēža attīstības risks šķiet vislabākais bērnībā, savukārt osteosarkomas risks var būt lielāks pusaudža gados, un sieviešu krūts vēža risks ievērojami palielinās aptuveni 20 gadu vecumā un turpina pieaugt pieauguša cilvēka vecums. Tomēr statistika var mainīties, jo vēža predispozīcijas gēnu testēšanas prakse ir attīstījusies.
Kā tiek definēts Li-Fraumeni sindroms?
Šim sindromam ir dažādi kritēriji un definīcijas. Daži no tiem ir daudz iekļaujoši nekā citi. Klasiskā LFS ir ierobežojošākā definīcija, jo tai ir nepieciešama sarkomas diagnostika pirms 45 gadu vecuma, bet turpmākās definīcijas, piemēram, Chompret kritēriji, mēģināja salocīties, attīstoties zinātniskajām zināšanām par audzēju tipiem un par vecumu diagnozi.
Klases LFS kritēriji:
- Jums ir diagnosticēta sarkoma (vēža tips, kas satur muskuļu / skeleta / locītavu / tauku izcelsmes šūnas) pirms 45 gadu vecuma un
- Pirmās pakāpes radinieks (vecāks, brālis vai bērns) ar jebkuru vēzi, kas diagnosticēta pirms 45 gadu vecuma un
- Cits pirmās vai otrās pakāpes radinieks (ieskaitot ķermeņus, tēvus un vairāk) ar jebkuru vēzi, kas diagnosticēta pirms 45 gadu vecuma vai sarkoma, kas diagnosticēta jebkurā vecumā.
Li-Fraumeni tipa (LFL) kritēriji:
- LFL kritēriji sniedz plašāku tīklu, iekļaujot arī citus vēža veidus, un tajā ir iekļauti daži radinieki, kas diagnosticēti pēc 45 gadu vecuma, un ir divas atšķirīgas lietošanas definīcijas:
- Bērzu definīcija: Jums tiek diagnosticēts jebkāds bērnības vēzis vai sarkoma, smadzeņu audzējs vai virsnieru dziedzera vēzis, kas diagnosticēts pirms 45 gadu vecuma un pirmās vai otrās pakāpes radniecīgs ar tipisku Li-Fraumeni vēzi (sarkomu, krūts vēzi, smadzeņu audzēju, virsnieru dziedzeru karcinomu vai leikēmiju) jebkurā vecumā un pirmās vai otrās pakāpes radinieku ar jebkuru vēzi pirms 60 gadu vecuma.
- Zušu definīcija: jebkurā vecumā Jums ir 2 pirmās vai otrās pakāpes radinieki ar Li-Fraumeni saistītām ļaundabīgām slimībām (sarkoma, krūts vēzis, smadzeņu audzējs, leikēmija, virsnieru dziedzeru audzējs, melanoma, prostatas vēzis, aizkuņģa dziedzera vēzis).
Mainīt kritērijus:
- Jums ir audzējs, kas pieder pie Li-Fraumeni audzēju spektra (mīksto audu sarkoma, osteosarkomas, pirmsmenopauzes krūts vēža, smadzeņu audzēja, virsnieru mazspējas, leikēmijas vai bronhu alveolāro plaušu vēža) audzējs pirms 46 gadu vecuma un vismaz viens pirmās vai otrās pakāpes vēzis. salīdzinot ar Li-Fraumeni audzēju (izņemot krūts vēzi, ja Jums ir krūts vēzis) pirms 56 gadu vecuma vai ar vairākiem audzējiem vai
- Jums ir vairāki audzēji (izņemot vairākus krūts audzējus), no kuriem 2 pieder pie Li-Fraumeni audzēju spektra, un pirmais no tiem radies pirms 46 gadu vecuma vai
- Jums ir diagnosticēta adrenokortikāla karcinoma vai koriīdu pūtītes audzējs, neatkarīgi no ģimenes anamnēzes.
Saskaņā ar Schneider un viņa kolēģu veikto LFS pārskatu vismaz 70 procenti klīniski diagnosticētu personu (tas ir, izmantojot definīcijas, piemēram, iepriekš minētās), ir identificējamas kaitīgās germlīnijas mutācijas TP53 audzēja nomācošā gēnā.
Vēža ārstēšana
Ja indivīdam ar LFS attīstās vēzis, ir ieteicama regulāra vēža ārstēšana, izņemot krūts vēzi, kurā ieteicama mastektomija, nevis lumpektomija, lai samazinātu otrā krūts vēža risku, kā arī izvairītos no staru terapijas.
Personām, kurām ir LFS, ieteicams izvairīties no staru terapijas, kad tas ir iespējams, lai ierobežotu sekundārā starojuma izraisītu ļaundabīgu slimību risku. Tomēr, ja starojumu uzskata par medicīniski nepieciešamu, lai uzlabotu izdzīvošanas iespēju no konkrēta ļaundabīga audzēja, to var izmantot pēc ārstējošā ārsta un pacienta ieskata.
Skrīnings un novērošana
Ekspertiem ir aizvien pieaugošs aicinājums panākt vienprātību par to, kā jāpārbauda un jārūpējas par ģimenēm ar FLS. Diemžēl, lai gan zinātne strauji attīstās, šāds konsenss vēl nav izveidots visās jomās.
Kaitīgo TP53 mutāciju biežums vispārējā populācijā nav zināms, un faktiskais FLS biežums nav zināms. Aprēķini svārstās no 1 uz 5 000 un 1 no 20 000. Tā kā vairākām ģimenēm tiek veikta TP53 pārbaude, patiesa LFS izplatība var kļūt skaidrāka.
Risinot krūts vēzi
Amerikas Savienotajās Valstīs vispasaules visaptverošas vēža tīklu (NCCN) pamatnostādnes iesaka katru gadu veikt krūšu MR, vecumā no 20 līdz 29 gadiem, un ikgadēju MRI un mammogrāfiju no 30 līdz 75 gadiem. Austrālijā valstu vadlīnijās ir ieteikts piedāvāt divpusēju mastektomiju, citādi ikmēneša krūšu MR ir ieteicama no 20 līdz 50 gadiem. Schon un kolēģi iesaka, ka sievietes bez vēža, kurām ir TP53 gēna mutācija, būtu jāapsver divvērtīgas mastektomijas vai krūšu skrīninga riska mazināšanas iespēja.
NCCN ieteikumi
Pamatojoties uz konstatējumu, ka krūts vēža risks ievērojami palielinās pēc otrajā desmitgadē, ieteikumos ir iekļauta arī tā, ka no divpadsmit gadu vecuma būtu jāņem vērā divpusējā mastektomija. Katru gadu krūts vēža riska pieaugums ir apmēram 40-45 gadus vecs un pēc tam samazinās tā, ka divpusējā mastektomija mazāka iespēja gūt labumu sievietēm vecumā virs 60 gadiem.
- Izpratne par krūts, sākot ar 18 gadu vecumu, ar periodisku, konsekventu krūts pašpārbaudi.
- Klīniska krūts izmeklējumi ik pēc 6-12 mēnešiem, sākot no 20 gadu vecuma
- Vecums 20-29 gadi, ikgadēja krūts MRI skrīnings ar kontrastu
- Vecums 30-75 gadi, ikgadēja krūšu MRI skrīnings ar kontrastu un mammogrammu, ņemot vērā tomosintēzi
- Vecums> 75 gadi, vadība jāapsver individuāli.
- Sievietēm ar TP53 mutāciju, kuriem ārstē krūts vēzi un kuriem nav bijusi divpusēja mastektomija, skrīnings ar ikgadēju krūšu MR un mammogrammu jāturpina, kā aprakstīts iepriekš.
- Ja tiek apspriesta riska samazināšanas mastektomijas iespēja, jākonsultējas par aizsardzības pakāpi, vecuma specifisko vēža risku, rekonstrukcijas iespējām un citu vēža konkurējošu risku. Šajās diskusijās jāiekļauj psihosociālie, sociālie un dzīves kvalitātes aspekti, kas saistīti ar risku mazinošu mastektomiju.
Cīņa pret citu vēža risku
NCCN ieteikumi
- Visaptverošs fiziskais eksāmens, ieskaitot neiroloģisko izmeklēšanu ar augstu aizdomu par retu vēzi un otro ļaundabīgo audzēju rādītāju vēža pārdzīvojušajiem ik pēc 6-12 mēnešiem.
- Kolonoskopija un augšējā endoskopija ik pēc 2-5 gadiem, sākot no 25 gadu vecuma vai 5 gadus pirms agrākais pazīstamais resnās zarnas vēzis ģimenē (atkarībā no tā, kas notiek vispirms).
- Ikgadējā dermatoloģiskā izmeklēšana, sākot no 18 gadiem.
- Ikgadējā visa ķermeņa MRI
- Ikgadējo smadzeņu MRI var veikt kā daļu no visas ķermeņa MRI vai kā atsevišķu eksāmenu.
Citi skrīninga un novērošanas veidi
Pozitronu emisijas tomogrāfijas (FDG-PET) / CT izmēģinājuma pilots tika pētīts pieaugušajiem ar LFS, kas atklāja audus trīs no 15 indivīdiem. Šīs PET-CT skenēšana, lai arī lieliski atpazītu noteiktus audzējos, arī palielina starojuma iedarbību katru reizi, kad tās tiek pabeigtas, tādēļ šī skenēšanas metode tika apturēta un ir pārvietota uz visa ķermeņa MRI pieaugušajiem ar TP53 kaitīgiem variantiem.
Vairākas pētījumu grupas ir sākušas lietot intensīvu skrīninga programmu, tostarp ātras ķermeņa MR, smadzeņu MR, vēdera ultraskaņas izmeklēšanu un laboratorisko pārbaudi virsnieru garozas funkcijai. Šāda veida uzraudzības programma var uzlabot cilvēku ar LFS izdzīvošanu, nosakot audzējus, pirms pastāv kādi simptomi, taču ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai pierādītu, ka šāda veida režīms darbojas pieaugušajiem un bērniem ar LFS.
Indivīdus ar LFS ir uzdoti par viņu attieksmi pret vēža uzraudzību, un lielākā daļa, šķiet, tic, ka novērošanas vērtība ir novērojama, lai agrīnā stadijā noteiktu audzējus. Viņi arī ziņoja par kontroles un drošības sajūtu, kas saistīta ar dalību regulārā uzraudzības programmā
Bērnu pārbaude par TP53 mutācijām
Ir iespējams testēt bērnus un pusaudžus par LFS nozīmīgām mutācijām, taču ir izteiktas bažas par iespējamiem riskiem, ieguvumiem un ierobežojumiem to veikšanā, tostarp par pierādītu uzraudzības vai profilakses stratēģiju trūkumu un bažām par stigmatizāciju un diskrimināciju.
Ir ieteicams testēt indivīdus, kas jaunāki par 18 gadiem, TP53 patogēno variantu gadījumā, veicot programmu, kas nodrošina gan pirms informācijas, gan pēc testa informāciju un konsultācijas.
> Avoti:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Baseline uzraudzība Li-Fraumeni sindromā, izmantojot visa ķermeņa magnētiskās rezonanses attēlveidošanu: meta-analīze [publicēta tiešsaistē 2017. gada 3. augustā]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni sindroms. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon un Marc Tischkowitz. Dzemdes lūzumu mutācijas klīniskā ietekme krūts vēzē: TP53. Krūts vēža ārstēšana. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, labākais AF, Peters JA, et al. Pirmo un turpmāko vēža risks starp TP53 mutācijas nesējiem NCI LFS kohortā. Vēzis . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN klīniskās prakses vadlīnijas onkoloģijā 1.2018 - 2017. gada 3. oktobris: augsta riska ģenētiskais / ģimenes novērtējums: krūts un olnīcas. NCCN klīniskās prakses vadlīnijas: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S et al. Li Fraumeni sindroma Chompret kritēriju 2009. gada versija . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.