2017. gada novembrī FDA apstiprināja bioloģisko Fasenra eozinofīlās astmas ārstēšanai
2017. gada novembrī FDA apstiprināja jaunu bioloģisku papildus terapiju pret smagu astmu, kas ir sekundāra eozinofīla iekaisuma (ti, eozinofīlās astmas gadījumā) sauc par benalizumabu (Fasenra).
Saskaņā ar NIH, bioloģiskais līdzeklis ir "viela, kas izgatavota no dzīvā organisma vai tās produktiem un tiek izmantota vēža un citu slimību profilaksei, diagnosticēšanai vai ārstēšanai.
Bioloģiskie līdzekļi ietver antivielas, interleikīnus un vakcīnas. "Bioloģisko aģentu var saukt arī par bioloģisko aģentu, bioloģisko medikamentu vai bioloģisko.
Visā pasaulē aptuveni 315 miljoniem cilvēku ir astma. No šiem cilvēkiem no pieciem līdz desmit procentiem ir smaga astma, un, ja tie ir piemēroti, var gūt labumu no intervences ar bioloģisku.
Kā darbojas Fasenra?
Lai saprastu, kā darbojas Fasenra, ir svarīgi pārbaudīt eozinofilu, balto asinsķermenīšu veida un astmas attiecības. Raksturīgi, ka eozinofīli pasargā mūs no parazitāriem tārpiem. Tomēr, ja neadekvāti aktivizējas, eozinofīli var bojāt audus un izraisīt astmu. Eozinofila ražošanu un funkciju ietekmē citokīns, ko sauc par interleikīnu-5 (IL-5).
Fasenra ir monoklonāla antiviela, kas darbojas pret IL-5 receptoriem, kas atrodas uz eozinifiliem. Goldman un tā līdzautori 2015. gada rakstā publicēja: "Benralizumabs [Fasenra] izraisa tiešu, ātru un gandrīz pilnīgu eozinofilu noplūdi ar pastiprinātu antivielu atkarīgu šūnu izraisītu citotoksicitāti, apoptotisko procesu no eozinofila izvadīšanas, iesaistot dabiskas killer šūnas. "Būtībā Fasenra mediē eozinofilu izvadīšanu.
Citas monoklonālas antivielas pret IL-5-mepolizumabu (Nucala) un reslizumabu (Cinqair) saistās ar IL-5 un tādējādi izraisa eozinofila samazināšanos ar pasīviem un netiešiem līdzekļiem. Svarīgi, ka, piemēram, Fasenra, gan Nucala, gan Cinqair ir papildu terapijas.
ZONDA klīniskais pētījums
ZONDA III fāzes pētījuma laikā AstraZeneca pētnieki novērtēja, vai Fasenra lietošana var samazināt nepieciešamību pēc perorālas glikokortikoīdu terapijas, ko izmanto, lai saglabātu astmas kontroli pacientiem ar persistējošu eozinofiliju vai palielinātu eozinofilu skaitu asinīs.
Svarīgi ir tas, ka ilgstošai sistēmiskai vai orālai glikokortikoīdu ārstēšanai ir daudz negatīvu blakusparādību, kas ietekmē balsta un kustību aparāta, endokrīno sistēmu, sirds un asinsvadu sistēmu un centrālo nervu sistēmu. Cilvēki, kuri ilgstoši lieto iekšķīgi lietojamos glikokortikoīdus, samazināja dzīves kvalitāti. Diemžēl 32 līdz 45 procenti cilvēku ar smagu astmu, kas jau lieto lielas devas inhalējamus glikokortikoīdus un bronhodilatatorus, ir atkarīgi no biežas (ti, uzturēšanas) iekšķīgi lietojamās glikokortikoīdu terapijas, lai kontrolētu savu astmu.
ZONDA pētījumā tika iesaistīti 369 pacienti, un 220 no šiem pacientiem tika randomizēti iedalīti trīs grupās. 28 nedēļas pētījumā pirmā eksperimentālā grupa saņēma subkutānas Fasenra injekcijas ik pēc četrām nedēļām, otrā eksperimentālā grupa saņēma subkutānas Fasenra injekcijas ik pēc astoņām nedēļām un kontroles grupa saņēma placebo injekcijas. Turklāt pētnieki samazināja perorālās glikokortikoīdu devas, ko lietoja visas trīs grupas, līdz minimālajam līmenim, kas nepieciešams astmas kontrolei. Pētnieki arī novērtēja astmas paasinājumu biežumu, plaušu funkciju, simptomus un drošību.
Šeit ir klīniskā pētījuma rezultāti:
- Abās eksperimentālās grupās, kuras lietoja Fasenra, pēdējās vidējās perorālās glikokortikoīdu devas bija par 75 procentiem zemākas nekā sākotnējā līmenī.
- Placebo grupā galīgā vidējā perorālā glikokortikoīdā deva bija par 25 procentiem zemāka nekā sākumstāvoklī.
- Fasenra lietojošie dalībnieki vairāk nekā četras reizes biežāk saņēma iekšķīgi lietojamo glikokortikoīdu devu, nekā lietojot placebo.
- Eksperimentālajā režīmā, lietojot Fasenra ik pēc četrām nedēļām, astmas paasinājumu gadījumu biežums samazinājās par 55 procentiem salīdzinājumā ar kontroles grupu.
- Eksperimentālajā režīmā, lietojot Fasenra ik pēc astoņām nedēļām, astmas paasinājumu gadījumu biežums samazinājās par 70 procentiem salīdzinājumā ar kontroles grupu.
- Plazmas funkcija, ko mēra ar piespiedu ekspresijas apjomu 1 sekunžu laikā (FEV1), Fasenra lietošanā netika ievērojami atšķirīga, salīdzinot ar placebo.
- Piecdesmit procenti pacientu, kas lietoja prednizonu (ti, iekšķīgi lietojamo glikokortikoīdu) sākotnējās devas, kas bija mazāki vai vienādi ar 12,5 mg dienā, Fasenra lietošanas laikā varēja pilnībā pārtraukt iekšķīgi lietojamo glikokortikoīdu lietošanu.
- Fasenra lietojot pasākumus, ar kuriem novērtēja ar astmu saistītu dzīves kvalitāti, salīdzinājumā ar placebo saņēmušajiem, tika sajaukti. Daži pasākumi liecināja par astmas simptomu uzlabošanos, bet citi nekonstatēja nekādas pārmaiņas salīdzinājumā ar pacientiem, kas lietoja placebo.
- Nevēlamo blakusparādību biežums bija tāds pats kā Fasenra un placebo lietotājiem, kas liecina, ka Fasenra ir droši.
Tātad, uz ko atsaucas astmas paasinājums? Saskaņā ar Nair un viņa kolēģiem:
Astmas saasināšanās tika definēta kā astmas pasliktināšanās, kas izraisīja īslaicīgu sistēmiskas glikokortikoīdu devas palielināšanos vismaz 3 dienas, simptomu ārstēšanai, neatliekamās medicīniskās palīdzības nodaļas apmeklējumu, ko izraisīja astma, kas papildus pacienta ārstēšanai izraisīja sistēmisku glikokortikoīdu regulāras apkopes zāles vai stacionāra hospitalizācija astmas dēļ.
ZONDA pētījumā 166 pacientiem jeb 75 procentiem pacientu, kas lietoja Fasenra, novēroja vismaz vienu nelabvēlīgu ietekmi. Šeit ir klīniskā pētījuma laikā novērotā negatīvās ietekmes sadalījums:
- Nazofaringīts (17 procenti)
- Astmas pasliktināšanās (13 procenti)
- Bronhīts (10 procenti)
Jāatzīmē, ka nazofaringīts ir deguna un augšējo elpceļu iekaisums. Termins "parastā aukstums" attiecas uz nazofaringītu. Bronhīts attiecas uz zemāko elpceļu vai plaušu bronhu cauruļu iekaisumu.
Kopumā 28 pacienti (13 procenti) piedzīvoja to, ko pētnieki uzskatīja par "nopietniem" nelabvēlīgiem efektiem - visbiežāk tiek novērota astmas pasliktināšanās. Tikai diviem pacientiem, kas lietoja Fasenra, bija jāpārtrauc zāļu lietošana. Šie divi pacienti faktiski nomira izmēģinājuma laikā, bet cēloņi nebija saistīti ar Fasenra lietošanu - viens pacients nomira no sirds mazspējas, bet otra - nāvi no pneimonijas. (Gan šiem pacientiem bija vairākas citas slimības vai arī blakusparādības.)
Pētnieki secināja, ka cilvēkiem ar smagu eozinifilu izraisītu astmu iekšķīgi lietojamā glikokortikoīdu terapijas deva var būt samazināta tiem, kas lieto Fasenra ik pēc astoņām nedēļām. Svarīgi, ka ZONDA pētījumā pētnieki konstatēja, ka astmas paasinājumu gadījumu biežums astoņās nedēļās cilvēkiem, kuri lietoja Fasenra, faktiski bija mazāks, salīdzinot ar tiem, kuri lietoja zāles ik pēc četrām nedēļām.
Papildu klīniskie pētījumi
Divos citos klīniskajos pētījumos, ko sauc SIROCCO un CALIMA, pētnieki arī pārbaudīja Fasenra efektivitāti. Šajos pētījumos, kas tika publicēti vairākus mēnešus pirms ZONDA pētījuma rezultātiem, pētnieki konstatēja, ka ik pēc četrām vai astoņām nedēļām subkutānas Fasenra injekcijas samazināja astmas paasinājumu, uzlabojās plaušu funkcija (ti, palielinājās FEV1 vērtības), uzlabojās simptomu kontrole un eozinofilu noplūdušas asinis pacientiem, kuru skaits pārsniedz 300 šūnas / mikrolitri. Turklāt pētnieki atklāja, ka, lai gan statistikas testus netika novērtēts, ik pēc astoņām nedēļām Fasenra lietošana bija efektīvāka nekā zāļu lietošana ik pēc četrām nedēļām. Svarīgi, ka zāļu lietošana ik pēc astoņām nedēļām samazināja zāļu slogu pacientam.
Interesanti, ka ZONDA pētījuma laikā 20% pacientu, kas lietoja Fasenra, nekonstatēja iekšķīgi lietojamo glikokortikoīdu devu samazināšanos, lai gan šo pacientu eozinofīla līmenis asinīs bija līdzīgs tiem, kuriem bija vislielākais to iekšķīgo glikokortikoīdu devu samazinājums. Nair un kolēģi hipotēzē, ka "iespējams, ka eozinofilija asinīs var nenoteikt eozinofilu kā galveno efektoru šūnu dažiem pacientiem."
Laikā, kad tika veiktas SIROCCO un CALIMA pētījumu subanalīzes, Goldman un pētnieki pārbaudīja, vai Fasenra varētu samazināt astmas paasinājumu pacientiem neatkarīgi no eozinofīlu skaita. Pētnieki atklāja, ka cilvēkiem ar zemāku eozinofīlu skaitu, kas ir lielāks vai vienāds ar 150 šūnām / mikrolitrs-Fasenra, "samazina slimības un veselības aprūpes izmaksas šai grūti ārstējamai populācijai ar ierobežotām ārstēšanas iespējām."
Līdzīgi iepriekšējie klīniskie pētījumi parādīja, ka pārējās divas anti-IL-5 antivielas, kuras pašlaik ir tirgū, ir Nucala un Cinqair, ir efektīvas pacientiem ar zemāku eozinofīlu skaitu asinīs (ti, lielāks vai vienāds ar 150 šūnām / mikrolitri) .
Parasti zelta standarts eozinofīlās astmas diagnostikai ietver bronhiālās elpceļu iekaisuma vizualizāciju, pamatojoties uz biopsijas vai ierosinātas krēpas izpēti. Tomēr šīs procedūras ir grūti izpildāmas un tām vajadzīga īpaša apmācība; Tātad viņi parasti netiek nodarbināti. Tā vietā klīnicistiem ir atkarīga no eozinofīlu daudzuma asinīs, kas, lai arī prognozē astmas smagumu, ir nepilnīgi. Turklāt eozinofīlu skaits ievērojami atšķiras atkarībā no laika un ir arī jutīgs pret kortikosteroīdu ārstēšanu.
Saskaņā ar Goldman un līdzautoriem:
Pašreizējās analīzes rezultāti liecina par potenciālajiem ierobežojumiem, kādos iespējams noteikt eozinofila izsmelšanas terapijas iespējamo atbildes reakciju, pamatojoties tikai uz eozinofīlu skaitu asinīs [300 šūnas / mikrolitrs]. Eozinofīla fenotipa detalizētāks raksturojums pēc eozinofila līmeņa asinīs ir nepieciešams, lai noteiktu klīnisko pazīmju kombināciju (piemēram, deguna polipozi) kopā ar eozinofīlu skaitu asinīs. Eozinofīlu skaits asinīs jānosaka vairākos laika punktos, lai novērstu mainīgumu, kas varētu radīt neatgriezeniskas diagnozes pacientiem ar eozinofīlu iekaisumu.
Fasenra vs sacensības
Pašlaik nav skaidrs, kā Fasenra kopas pret citām bioloģijām, kas vērstas uz IL-5: Nucala un Cinqair. Rakstā ar nosaukumu "Benalizumabs astmas ārstēšanai" Saco un līdzautori raksta, ka Fasenra, iespējams, prasīs retākas devas nekā Nucala un Cinqair. Tomēr pētnieki arī uzrāda šādus trīs zāļu salīdzinājumus:
Daži astmas simptomu rādītāji un dzīves kvalitāte vērojami ar visiem trim bioloģiskajiem paņēmieniem, taču šo uzlabojumu klīniskā nozīmīgums nav tik skaidrs ... Kamēr kvalitātes izlases veida kontrolētie pētījumi tieši nesalīdzina šos trīs variantus, to izvēle eozinofīlās astmas ārstēšanai joprojām ir grūta.
AstraZeneca, kas ir Fasenra veidotāja, plāno iegādāties zāles zemāk nekā Nucala un Cinqair, kas patlaban ir tirgū, papildinājumi IL-5. Kaut arī zāļu cenas atšķiras atkarībā no vairākiem faktoriem, saskaņā ar dažām aplēsēm Nucala izmaksā aptuveni 32 500 USD gadā, un Cinqair maksā par to pašu. Visbeidzot, tā kā Fasenra var ievadīt retāk nekā šīs citas bioloģiskas vielas, cena būtu zemāka.
> Avoti:
> Goldman M et al. Saikne starp eozinofīlu asinīs un benalizumaba efektivitāti pacientiem ar smagu nekontrolētu astmu: III fāzes SIROCCO un CALIMA pētījumu subanalīzes. Pašreizējā medicīniskā izpēte un atzinums . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair P et al Benalizumaba iekšķīgi lietotā glikokortikoīdu sāpinoša iedarbība smagā astmā. New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV et al Benalizumabs astmas ārstēšanai. Klīniskās farmakoloģijas ekspertīze. Klīniskās imunoloģijas ekspertu pārskats . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Eozinofīli un ar to saistīti traucējumi. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematoloģija, 9e Ņujorka, NY: McGraw-Hill