Jūsu ķermenim ir dažādi balto asins šūnu veidi. Viena veida, limfocītu , ir divi galvenie veidi: B-šūnu un T-šūnu. Šeit vēža ārstēšanas kontekstā mēs galvenokārt nodarbojamies ar otro veidu, T-šūnu.
Tātad, kāda ir himeriskā antigēna receptora (CAR) T-šūnu terapija? Īsāk sakot, tā ir visprogresīvākā terapija, kas ģenētiski programmē savas T-šūnas, lai labāk atpazītos un uzbrūk vēzim.
Tas ir viens no vairākiem imūnterapiju tipiem, kas tiek pētīti. Ja jūs interesē šāda veida terapijas biotehnoloģija, sīkāk paskaidrojiet, kā CAR T-šūnu terapijas darbi piedāvā šo perspektīvu.
Šeit galvenā uzmanība tiek pievērsta šīm "dzīvo terapiju" un citām līdzīgām procedūrām, kas darbojas caur T-šūnām - jūsu ķermeņa "imūnsistēmas karavīriem", lai cīnītos ar vēzi, atzīstot un uzbrūkot audzēja šūnām. Daži vēža terapijas, kas izmanto jūsu organisma T-šūnas, jau ir apstiprinātas, un tiek sagaidīts, ka citi būs ļoti ātri.
Bruģējot ceļu ar imunoloģisku terapiju
Tīkls ar ķermeņa imūnsistēmu, lai mēģinātu cīnīties ar vēzi, nav pilnīgi jauns. Faktiski ir piemēri tādām terapijām (kas koncentrējas uz T-šūnu reakciju), kas jau ir saņēmuši FDA apstiprinājumu: piemēram, sipuleucel-T, ipilimumabs un blinatumomabs.
Ārstēšana | Vēža tips | Imūnās sistēmas darbība |
Sipuleucel-T (Provenge) | Atsevišķi progresējoša prostatas vēža gadījumi |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Daži ļaundabīgas melanomas ādas vēža gadījumi |
|
Blinatumomabs (Blincito) | Recidīvu vai refraktāru B-šūnu prekursoru akūta limfoblastiska leikēmija (ALL) pieaugušajiem un bērniem |
|
Viens no tiem, sipuleucel-T, ļoti izklausās kā CAR T-šūnu terapija, jo tajā tiek izmantotas imūnās šūnas, kuras pirmoreiz savāc no asinsrites atsevišķi un pēc tam apstrādā laboratorijā; tie tiek aktivizēti un padarīti labāk reaģēt uz audzēja šūnām, un pēc tam tie tiek ievadīti atpakaļ asinsritē kā terapija.
Tomēr Sipuleucel-T uzskata par "autologu vakcīnu" vai "autologu šūnu imunoterapiju", nevis CAR T-šūnu terapiju, jo imūnās šūnas tiek apmācītas reaģēt, nevis tiek ģenētiski manipulētas, lai reaģētu uz audzēja šūnām .
Imūnās kontrolpunkta inhibitori, piemēram, ipilimumabs (augšā), darbojas ar imūnās sistēmas dažādiem mehānismiem "bremžu iedarbināšanas" vai "hitting pedāļa" uz ķermeņa imūnsistēmas, lai mēģinātu izmantot savu imūno aizsardzību pret vēzi. Ipilimumabs ir tikai viens no tādas zāles, kas darbojas šādā veidā. Vēl viens imūnpārbaudes punkta inhibitora piemērs ir pembrolyzumabs (Keytruda), kas vērsts uz T-šūnu "ieslēgšanas-izslēgšanas slēdzi", ko sauc par PD-1.
CAR-T šūnu terapijas: patiesi "dzīvās narkotikas"
Tomēr CAR-T šūnu terapijas ir acīmredzami viņu pašu atšķirīgas vienības. T-šūnas tiek izņemtas no ķermeņa, ģenētiski ieprogrammētas, lai labāk izzinātu un nogalinātu audzēja šūnas, un pēc tam atkārtoti ievada kā dzīvo terapiju. Šūnas var inženierzināt un audzēt tikai pēc 21 dienām, un pēc tam tās ievada atpakaļ asinsritē.
CAR T-šūnu terapija nav tāda veida terapija, kas tiktu izmantota pirms citu ārstēšanas mēģinājumu veikšanas - vismaz, patlaban. Šīs jaunākās ārstēšanas metodes parasti rodas no neveiksmīgā fakta, ka pacientiem ar novēlota slimības gadījumiem tradicionālās vēža ārstēšanas metodes, tostarp ķirurģija, ķīmijterapija un staru terapija, bieži vien piedāvā ierobežotu efektivitāti.
Tātad, līdz šim CAR-T šūnu terapija bija pieejama tikai tiem pacientiem, kas piedalījās klīniskajos pētījumos, jo ārstēšana ASV tiek uzskatīta par izmeklētu, bet tas drīz var mainīties. CAR-T šūnu terapija varētu kļūt FDA apstiprināta un pieejama ārpus klīniskiem izmēģinājumiem, tiklīdz 2017.-2018.
Tiks parādīts īss saraksts ar dažiem galvenajiem kandidātiem, kuri klīniski attīstās.
Novartis CTL019 (tisagenlecleucel)
CTL019 ir CD19 specifiska kimērā antigēnu receptoru (CAR) balstīta T šūnu terapija.
Sāksim ar iepriekšējā teikuma izpakošanu: CD19 ir atsevišķu imūnkameru molekula, ko sauc par B šūnām, un šīs šūnas var būt noteiktu veidu leikēmijas un limfomas avots.
Viena CTL019 deva ir izraisījusi ilgu remisiju un, iespējams, dziedina (vēl nezinām) daudziem pacientiem pētījumos, kuriem nebija ārstēšanas iespēju.
Šeit ir slimību samazināšanās, par kurām pašlaik tiek apsvērta CTL019:
- CTL019 saņēma FDA izpētes terapijas apzīmējumu pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu / refraktāru difūzu lielu B šūnu limfomu (DLBCL). (Limfomas parasti iedala divās pamatgrupās: Hodžkina un ne-Hodžkina. Visizplatītākais ne-Hodžkina limfomas veids ir DLBCL).
- CTL019 ir paredzēts apstiprināšanai arī recidivējošu vai refraktāru bērnu un jauniešu pieaugušiem pacientiem ar B šūnu akūtu limfoblastisko leikozi (ALL).
CTL019 saņēma vienprātīgu (10-0) apstiprinājumu no FDA Oncologic Nodarbinātības padomdevējas komitejas, kas nozīmē, ka lietas izskatās daudzsološas par tās galīgo apstiprinājumu. Novartis vēlas, lai CTL019 tiktu apstiprināts, lai ārstētu recidivējošu vai refraktāru B šūnu ALL bērniem un pieaugušiem pieaugušiem pacientiem. Leikēmija ir pirmais bērnības vēzis, un ALL ir visizplatītākā forma, kas ir atbildīga par apmēram 25 procentiem no bērna vēža. Pastāv dažādi VIS veidi, tostarp B-šūnu ALL un T-šūnu ALL, un apakštipiem iekšpusē var būt savas prognozes.
CTL019 šobrīd ir prioritāra pārskatīšana un savlaicīga apstiprināšana padarītu to pieejamu par pirmo CAR-T šūnu terapiju. CAR T-šūnu terapija būtu pieejama tikai nelielam bērnu un jauniešu pieaugušo skaitam, kuriem leikēmija nereaģē uz standarta aprūpi. Šiem pacientiem parasti ir slikta prognoze, bet pivotālā pētījumā, kurā tika veikta terapijas testēšana gandrīz divpadsmit valstīs, 83 procenti pacientu nokļuva remisijā. Gadu vēlāk divas trešdaļas palika.
Tā kā šī ārstēšana iznīcina ne tikai leikēmijas B šūnas, bet arī veselīgu, ar dīgļiem saistīto šķirni, pacientiem nepieciešama ārstēšana, lai pasargātu viņus no infekcijas. Tie saņem imunoglobulīnu infūzijas ik pēc pāris mēnešiem kā aizsargpasākumu.
Vienu no visbiežāk sastopamajām blakusparādībām sauc par citokīnu atbrīvošanas sindromu, kas izraisa paaugstinātu drudzi un gripai līdzīgus simptomus, kas dažos gadījumos var būt tik bīstami, ka pacients nonāk intensīvā terapijā. Pārējie galvenie uztraukumi ir neirotoksicitāte, kas var izraisīt pagaidu apjukumu vai potenciāli letālu smadzeņu pietūkumu.
Lai mēģinātu nodrošināt pacientu drošību, Novartis neplāno tipisku produkta izlaidi, pēc iespējas vairāk un agresīvi iespiežot zāles. Uzņēmums, tā vietā, lai ārstētu ārstēšanu, nozīmēs 30 līdz 35 ārstniecības centrus. Daudzi no viņiem piedalījās klīniskajā pētījumā, un visi ir ieguvuši plašu apmācību.
Kite Pharma Aksiabtagēns Ciloleucel
Kite, kas atrodas Santa Monikā, Kalifornijā, ir uzņēmums, kas koncentrējas uz CAR un T-šūnu receptoru inženierijas šūnu terapijām. Kite izstrādā CAR T-šūnu terapiju ar nosaukumu axicabtagene ciloleucelu, kas pašlaik ir prioritārajā pārskatā ASV ārstēšanai pacientiem ar refraktāru agresīvu ne-Hodžkina limfomu (NHL). Pacienti ar ugunsizturīgu agresīvu NHL saskaras ar nopietnu prognozi, tikai 50 procentiem izredzes izdzīvot sešus mēnešus. Tas uzsver neatliekamo medicīnisko vajadzību šiem pacientiem.
Tāpat kā CTL019, aksikabtagēna cilolekēulīns ir vērsts arī uz antigēnu CD19, proteīnu, kas izteikts B šūnu limfomu un leikozes šūnu virsmā. Pacienta T šūnas ir konstruētas, lai ekspresētu kimērisko antigēnu receptoru (CAR), lai mērķētu antigēnu CD19.
Zāļu izstrādes un apstiprināšanas procesā aksikabātēna cilolekuellam ir līdzīgs profils ar CTL019 profilu, jo uzmanība tiek pievērsta ļaundabīgām slimībām, kurām ir B-šūnu izcelsme, bet B šūnas ALL, šķiet, nav tās klīniskās attīstības daļa šajā laikā.
Šeit ir slimību samazināšanās, saistībā ar kurām pašlaik tiek apsvērta aksikabātēna cilolekēulīns:
- ASV FDA un prioritāro zāļu (PRIME) reglamentējošo atbalstu par Auxabtagene ciloleicelu piešķirts izpētes terapijas apzīmējuma statusam attiecībā uz difūzu lielu B šūnu limfomu (DLBCL), transformēto folikulārās limfomas (TFL) un primāro videnes olbaltumvielu B šūnu limfomu (PMBCL). DLBCL Eiropas Savienībā.
FDA pieņemto kā izrāvienu terapiju apstiprina dati no ZUMA-1 2. fāzes pētījuma, kurā tika sasniegts objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) primārais rezultāts, kas tika reģistrēts pēc vienreizējas aksikabetēna cilolekēzes infūzijas ar 82 procentiem (p <0,0001). Pēc mediānas novērošanas 8,7 mēnešus 44 procentiem pacientu bija pastāvīga reakcija, kas ietver 39 procentus pacientu ar pilnīgu atbildes reakciju (CR).
Bieži novērotās blakusparādības ir veselu šūnu skaita samazināšanās, kas apkaro infekciju un palīdz asinīm sarecēt. Tāpat kā CTL019, viena no visbiežāk sastopamajām blakusparādībām tiek saukta par citokīnu atbrīvošanas sindromu, kas izraisa paaugstinātu drudzi un gripai līdzīgus simptomus, kas dažos gadījumos var būt tik bīstami, ka pacients nonāk intensīvā terapijā. Encefalopātija var izraisīt pagaidu apjukumu vai potenciāli letālu smadzeņu pietūkumu. Visā reģistrācijas procesa laikā bija trīs nāves gadījumi, kas nebija saistīti ar slimības progresēšanu, no kuriem divi gadījumi tika uzskatīti par saistītiem ar aksikabatenē cilolekikeli. Paredzams, ka šo zāļu klīniskā attīstība turpināsies piesardzīgi.
GoCAR-T, Bellicum Pharmaceuticals kandidāts cīņai pret audzējiem
Hiustonā, Teksasas reģionā Bellicum Pharmaceuticals, Inc. ir pieejami medikamentu kandidāti, kas ietver BPX-601 (GoCAR-T kandidāts cietajiem audzējiem, kas izstrādāts ar patentētu iMC aktivizācijas slēdzi, lai uzlabotu efektivitāti, I fāze) un BPX-701 (augsts -acīmredzamais TCR kandidāts, solidiem audzējiem , kas izstrādāts ar CaspaCIDe drošības slēdzi, I fāze).
Tātad, ko tas viss nozīmē? Būtībā šī grupa strādā, lai pilnveidotu CAR T-šūnu tehnoloģiju, lai tā ļautu klīnicistam vairāk kontrolēt T-šūnu reakciju. GoCAR-T šūnas ir izveidotas tā, lai tās tiktu pilnībā aktivizētas, ja tās tiek pakļautas gan vēža šūnām, gan vielai, ko sauc par rimidukīdu. Tātad, ideālā gadījumā klīnicists varētu kontrolēt CAR-T šūnu aktivācijas pakāpi, pielāgojot rimidukīda ievadīšanas grafiku, bet šūnu nogalināšana joprojām notiek no audzēja atkarīgā veidā.
Citi kandidāti
Juno ir uzņēmums, kas šobrīd koncentrējas uz JCAR017, CAR-T šūnu produktu, kura mērķis ir CD19. Juno vēlas iegūt JCAR017 tirgū jau 2018. gadā NHL. Šajos centienos uzņēmums sadarbojas ar Celgenu.
Ziofarm Oncology satur īpašu CD19 produktu un strādā pie CD33 specifiskās CAR T-šūnu terapijas recidivējošas / refraktāras akūtas mieloleikozes (AML) ārstēšanai. NantKwest ir imūnterapijas kompānija, kas koncentrējas uz dabisku killer (NK) šūnu izmantošanu vēža, infekcijas slimību un iekaisuma slimību ārstēšanai.
Uzņēmuma NK šūnu platforma ir izveidota, lai izraisītu šūnu nāvi pret vēzi vai inficētām šūnām ar trim dažādiem darbības veidiem - tiešu nogalināšanu, izmantojot aktivētās NK šūnas (aNK); izmantojot antivielu mediālas nogalināšanu, izmantojot haNKs, un mērķtiecīgu aktivizētu nogalināšanu, izmantojot taNKs.
Vārds no
Daži no CAR-T šūnu terapijas sākotnējiem rezultātiem bija ļoti aizraujoši, piedāvājot jaunas terapijas pacientu grupām, kurām šādas iespējas nekad nav bijušas. Tomēr ir arī neveiksmes un diezgan daudz problēmu novēršanas, lai padarītu šīs terapijas pēc iespējas efektīvākas ar vismazāko toksicitātes pakāpi.
Kā pētnieki uzzina vairāk par imūnreakciju, kas tiek izmantota šajās terapijās, un ietekmi uz mērķtiecīgiem ļaundabīgiem audzējiem, jāparedz skaidrāks priekšstats par riskiem un ieguvumiem.
> Avoti:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Pašreizējā attīstība T-šūnu vēža imunoterapijā. Imūnterapija . 2014, 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Ilgstošas plazmas šūnu noturība un humora imunitāte indivīdiem, kuri reaģē uz CD19-regulētu CAR T-šūnu terapiju. Asinis. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite saņem ASV Pārtikas un zāļu pārvalde Aksiabtagēna Ciloleucel prioritātes pārskatu. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Piekļūts 2017. gada jūlijam.
> Morris EC, Stauss HJ. Hematoloģisko ļaundabīgo audzēju T-šūnu receptoru gēnu terapijas optimizēšana. Asinis . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-mērķtiecīga CAR T-šūnu terapija hematoloģisko ļaundabīgo audzēju gadījumā: līdzšinējo klīnisko rezultātu interpretēšana. Asinis . 2016; 127 (26): 3312-3320.