Prostatas vēža imūnterapija

Mūsu imūnsistēmas ir patiess brīnums - tās kontrolē mūsu plūstošās zarnas baktērijas; viņi cīnās pret iebrūvēto vīrusu aizsprostu, un viņi veiksmīgi iznīcina lielāko daļu vēža sākumā jau ilgu laiku, pirms tie kļūst par problēmu. Pēdējo 20 gadu laikā nozīmīgie atklājumi imūnterapijas jomā ir radījuši nozīmīgus jaunus uzlabojumus terapijā, kas vēl vairāk uzlabo imūnsistēmas darbību.

Imūnterapijas attīstība

Pirms izmeklēšanas par prostatas vēža imunoterapijas iespējām atzīmējiet, ka ir bijusi daudz nepatiesu sākumu un pāragras uzvaras deklarācijas ceļā uz efektīvu imunoterapiju. Piemēram, FDA apstiprināja interleukīnu 2 pirms melanomas pirms 20 gadiem. Neskatoties uz tikai 10 procentiem atbildes reakciju un smagu toksisku iedarbību, interleukīns 2 deva cerības mirdzumu laikā, kad metastātiskā melanoma bija pilnīgi bezcerīga un neārstējama. Šī narkotika bija mazs, bet cerams iedrošinājums nākotnē, efektīvāku terapiju.

Tagad mēs dzirdam dramatiskos pagriezienus melanomas ārstēšanas jomā. Piemēram, nesen mediji lika mums sagatavoties prezidenta Jimmy Carter beigām - viņa melanoma bija izplatījusies smadzenēs. Tad šķietamais brīnums - jauna imunoterapijas zāle - padarīja viņu bez vēža. Fake news? Nepavisam. Mūsdienu imunoterapija var pārvērst bezcerīgas lietas remisijām.

Kā notika radikāls progress? Mūsu izpratne par imūnsistēmas iekšējo darbību ir bijusi milzīga dziļāka. Vienkārši sakot, tagad mēs zinām, ka imūnsistēma sastāv no trim galvenajām sastāvdaļām:

1. Regulatīvās šūnas, ko dēvē par TRegs, saglabā imūnsistēmas pārmērīgu darbību, lai izkļūtu no kontroles.

1. Killer-T šūnas uzbrūk vēža šūnām un nogalina tos.
2. Dendritic šūnas darbojas kā detektoru šūnas, novadīšana un vēža noteikšana, un pēc tam imūnsistēmas vadīšana, lai tā zinātu, kuras šūnas iznīcināt. Dendritiskās šūnas, kad tās atklāj vēzi, pavada slepkavotāju šūnas, lai "atrodoties mājās" un uzbruktu vēzim.

Provenģē par prostatas vēzi

Prostatas vēzis bija salīdzinoši agrīns imūnpolicijas dalībnieks, kad 2010. gadā FDA apstiprināja Provenge. FDA apstiprinājums balstījās uz nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījuma rezultātiem, kas liecināja, ka Provenge uzlaboja paredzamo dzīves ilgumu vīriešiem ar progresējošu prostatas vēzi - par 22,5 procentiem.

Provenge darbojas ar novatorisku metodi, kas uzlabo dendrītisko šūnu darbību. Kā jau tika minēts iepriekš, dendritiskās šūnas ir imūnsistēmas "asinsbrāļi", kas var izsaukt un atrast vēža šūnas. Provenge process balstās uz asins ekstrakciju ar leikaferēzi, lai noņemtu dendrītu šūnas. Tad šīs šūnas tiek apstrādātas laboratorijā, ļaujot tām atpazīt prostatic acid phosphatase (PAP) - kopēju molekulāro pazīmi, kas atrodas prostatas vēža šūnu virsmā. Pēc aktivācijas dendrītiskās šūnas tiek ievadītas atpakaļ pacienta asinīs, ja tās stimulē killer T šūnas, lai labāk identificētu un uzbruktu vēža šūnas, jo tām ir bijusi iespēja identificēt PAP virsmas funkciju un izmantot to kā mērķi.

Provenge var uzskatīt par vislabāko individualizēto vēža terapiju, jo dendrītiskās šūnas tiek filtrētas no katra pacienta asinīm, laboratorijā uzlabotas, lai uzbruktu prostatas vēža šūnām, un pēc tam atkal iesaiņo to pašu pašu pacientu. Kā aizraujoši, kā izprot šī tehnoloģija, var būt pārsteidzoši dzirdēt, ka ārsti un pacienti lēnām iesilda ideju par Provenge lietošanu. Šī lethargic attieksme pret Provenge pieņemšanu bija negaidīta, kad Provenge pirmoreiz nonāca tirgū, ņemot vērā daudzu imūnsistēmu uzlabojošu alternatīvu terapiju, piemēram, Graviola, šitakē sēnes, pau de arco un Essiac tēju popularitāti.

Kāpēc vajadzētu būt kādam vilcinājumam lietot FDA apstiprinātu imūnterapijas veidu?

Kritiķi

Kritiķi norādīja, ka Provenge ir dārga un ka vidējais saņēmējs dzīvo tikai trīs vai četrus mēnešus. Tomēr vēža terapijas reālajā pasaulē (nevis klīnisko pētījumu pasaulē) tas ir nepareizs pieņēmums. Vīrieši, kuri piedalās klīniskajos pētījumos, nav raksturīgi tipiskiem prostatas vēža pacientiem, kuri saņem FDA apstiprinātas terapijas. Parasti vīriešiem, kas veic klīniskos pētījumus, ir daudz progresējošāka slimība. Tas ir tādēļ, ka pacienti kavējas klīniskās izpētes uzsākšanas laikā, līdz standarta ārstēšana neizdodas.

Tādēļ vīriešu izdzīvošana klīniskajā pētījumā parasti ir salīdzinoši īsa, neatkarīgi no ievadītā ārstēšanas veida. Tomēr visiem medikamentiem, kas pierādīja, ka šie nelabvēlīgie apstākļi izdzīvo ilgāk, ir jābūt saistītām. Tāpēc zāles, kas parāda izdzīvošanas pagarinājumu, saņem FDA apstiprinājumu. Lieta ir tā, ka medikamenti parādīs labākus rezultātus, kad tos izmanto, lai ārstētu vīriešus agrākā stadijā.

Ārstēšana dažādās stadijās

Priekšnotei, ka Provenge ir lielāka ietekme, ja to lieto prostatas vēža ārstēšanai agrākajā stadijā, tika pētīta, pārskatot sākotnējos datus, kas noveda pie Provenge sākotnējā apstiprinājuma FDA. Pāranalīze parādīja, ka vīriešiem ar agrīnās stadijas slimību patiešām bija daudz lielāks izdzīvošanas ilguma pieaugums. Faktiski izdzīvošanas pagarinājuma daudzums kļuva pakāpeniski lielāks, kad Provenge sākās agrāk.

Šajā reanalīcijā tika novērtētas četras vīriešu grupas, kuras tika klasificētas pēc dažādiem PSA līmeņiem Provenge terapijas sākumā: vīrieši ar PSA līmeni zem 22, vīrieši ar PSA starp 22 un 50 gadiem, vīrieši ar PSA starp 50 un 134 un vīrieši ar PSA lielāku par 134.

Zemāk dotajā tabulā ir apkopota informācija par Provenge ārstēto vīriešu izdzīvošanu salīdzinājumā ar vīriešiem, kuri tika ārstēti ar placebo, un tika sadalīti pēc PSA līmeņa Provenge sākumā. Parastais izdzīvošanas starpība (mēnešos) starp Provenge un placebo ir pēdējā.

Kā redzams tabulā, izdzīvošanas priekšrocība pastāv visām Provenge grupām, salīdzinot ar placebo ārstētiem vīriešiem. Tomēr izdzīvošanas uzlabošanās bija vislielākā vīriešiem, kuri sākuši lietot Provenge, kad PSA bija viszemākais. Vīrieši, kuri uzsāka Provenge, kad PSA bija jaunāki par 22 gadiem, dzīvoja 13 mēnešus ilgāk nekā vīrieši līdzīgā stadijā, kuri bija ārstēti ar placebo. Vīrieši ļoti progresīvā stadijā, PSA līmenis pārsniedza 134, dzīvoja tikai dažus mēnešus ilgāk nekā vīrieši, kas saņēma placebo.

Pieteikums

Naysayers jautājums Provenge efektivitāti citu iemeslu dēļ. Vairums efektīvu prostatas terapijas veidu, piemēram, hormonālo terapiju un ķīmijterapiju, izraisa PSA līmeņa pazemināšanos. Bet ar Provenge parasti tas tā nav. Tādēļ cilvēki brīnās, kā Provenge var pagarināt izdzīvošanu?

Viņi aizmirst, ka standarta prostatas vēža terapijas efektivitāte, piemēram, ķīmijterapija un hormonu blokāde, tiek uzturēta tikai ar nepārtrauktu lietošanu. Kad ārstēšana tiek pārtraukta, pretvēža iedarbība tiek pārtraukta, un vēzis atsāk augt.

Turpretī imūnsistēma, kad tā ir aktivizēta, turpina pastāvēt. Tādēļ, pat ja Provenge slimības progresē tikai izraisa minimālu palēninājumu, jo efekts ir nepārtraukts, kamēr kopējā ietekme ir pārējā pacienta dzīves laikā. Un jo ilgāk cilvēks dzīvo, jo lielāks ieguvuma lielums.

Izsekošana metastāzēm ar vēzi

Balstoties uz datiem, kas sniegti tabulā iepriekš, loģiski secina, ka Provenge nekavējoties jāuzsāk ikvienam cilvēkam, kuram ir diagnosticēts klīniski nozīmīgs prostatas vēzis . Diemžēl apdrošināšanas sabiedrības sedz tikai Provenge terapiju pēc tam, kad vīriešiem ir hormona (Lupron) rezistence un vēža metastāze. Tā kā lielākajā daļā gadījumu metotāzēs rodas hormonu rezistence, tad vīriešiem ar recidivējošu prostatas vēzi, kuri kontrolē savu PSA ar Lupron, būtu jācenšas palielināt PSA. Hronbo rezistence ir definēta kā PSA paaugstināšanās Lupron vai jebkura Lupron tipa narkotiku gadījumā.

Pēc pirmās norādes, ka PSA sāk pieaugt, vīriešiem vajadzētu sākt intensīvu metastāžu meklēšanu. Pašlaik PET skenēšana ir labākais veids, kā atrast metastāzes, bet PSA joprojām ir relatīvi zemā diapazonā, teiksim, ka tas ir mazāks par diviem. Pastāv dažādi PET skenēšanas veidi, lai apsvērt iespēju izmantot: F18 kaulu skenēšanu, Axumin, C11 acetātu, C11 holīnu vai Gallium68 PSMA. Ja šie skenēšana sākotnēji nespēj noteikt metastātisko slimību, tās jāatkārto vismaz reizi sešos mēnešos, kamēr metastātiskā slimība atrodas, pēc kuras Provenge nekavējoties jāuzsāk.

Cits imūnterapijas veids

Pēdējo 30 gadu laikā daudzi mēģinājumi izmantot imūnsistēmu nav bijuši. Mēs sākam uzzināt, ka šīs nepilnības izraisa imūnās sistēmas regulējošās sastāvdaļas pārmērīga darbība. Ikreiz, kad ķermenis rada jebkādu jaunu imūno aktivitāti, pati aktivitāte stimulē pašregulāciju, lai apturētu plaukstošās imūnās atbildes reakciju. Tas ir paredzēts, lai novērstu destruktīvas imūnās slimības, piemēram, vilkēdes, reimatoīdā artrīta vai multiplās sklerozes veidošanos.

Tagad pētnieki ir uzzinājuši, ka vēža šūnas izmanto šo imūnsistēmas regulējošo komponentu, ražojot imūnsupresīvus hormonus. Šie hormoni nomierina imūnsistēmu gulēt, tādējādi ļaujot vēža šūnām izplatīties, noturot killer T šūnas līcī. Regulējošās šūnas, Treg šūnas, tiek "nolaupītas" un tiek izmantotas kā vairogs, lai mazinātu imūnsistēmas pretvēža darbību. Šī imūnās sistēmas spēja uzbrukums vēzim nav saistīta ar imūno vājumu; Drīzāk tā ir imūnsistēma, kas pastiprina vēža šūnu ierosinātās regulācijas aktivitātes. Ar šo jauno izpratni ir izstrādātas īpašas farmaceitiskās vielas, lai kompensētu šo problēmu.

Yervoy ir tāds medikaments, kas FDA apstiprināts melanomas ārstēšanai. Yervoy funkcijas, bloķējot CTLA-4, regulējošu "pārslēdzēju" uz Treg šūnu virsmas. Kad šis slēdzis ir "ieslēgts", regulēšanas aktivitāte tiek palielināta un imūnsistēma tiek nomākta. Kad Yervoy pārslēdz CTLA-4 "izslēgtu", Treg šūnu inhibējošā darbība tiek nomākta un neto ietekme ir pastiprināta imūnsistēmas aktivitāte.

Sākotnējais pētījums, kurā tiek vērtēts Yervoy vīriešiem ar prostatas vēzi, liekas solījums, īpaši, ja to apvieno ar radiāciju (skatīt zemāk). Tomēr nesenākie pētījumi liecina, ka citu regulatīvās bloķēšanas medikamentu, ko sauc par Keytruda, varētu darboties labāk.

Keytruda bloķē citu regulēšanas slēdzi, ko sauc par PD-1. Priekšvēža vēža pacientu provizoriskie pētījumi liecina, ka Keytruda var izraisīt lielāku pretvēža iedarbību nekā Yervoy un izraisīt mazākas blakusparādības. Ja tiek apstiprināti šie sākotnējie konstatējumi ar Keytruda, kombinācija ar Keytruda plus Provenge var būt labs veids, kā turpināt uzlabot imunitātes sistēmas pretvēža darbību.

Absokopulsa efekts

Radiācija, kas vērsta pret skenēšanas laikā konstatētu metastātisku audzēju, ir vēl viens potenciāls veids, kā stimulēt imūnsistēmu, izmantojot procesu, ko sauc par Abscopal efektu. Kad starojuma starmeņi bojā audzēja šūnas, mūsu imūnsistēmas šūnas tuvojas mirušajam audzējam un izņem atlikušos šūnu atliekos. Tādēļ Abscopal efekts sastāv no imūnām šūnām, kuras vispirms identificē audzēja specifiskās molekulas uz mirstošajām audzēja šūnām un pēc tam medību vēža šūnas citās ķermeņa daļās, izmantojot mērķus, izmantojot tās pašas audzēja specifiskās molekulas.

Radiācijas izraisīta imūnterapija ir vairāki pievilcīgi aspekti:

1. Lietojot selektīvi un prasmīgi, pēc būtības nav nekādu blakusparādību.
2. Apstrādi sedz visa veida apdrošināšana.
3. Radiācija parasti ir pietiekami spēcīga, lai novērstu mērķauditoriju.
4. Ir viegli apvienot starojumu ar Provenge, Keytruda vai abiem.

Vārds no

Mūsu izpratne par imūnterapiju prostatas vēža attīstībai strauji attīstās, bet joprojām ir sākumstadijā. Tomēr ir aizraujoši saprast, ka mūsu rīcībā jau ir vairāki efektīvi rīki. Turpmākais uzdevums ir mācīties, kā šos jaunos rīkus var optimāli izmantot gan paši, gan kopā. Turpiniet sarunu ar savu ārstu par imunoterapijas iespējām, lai noteiktu, vai tie ir piemēroti tieši Jums.

> Avoti:

> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: autologa šūnu imunoterapija metastātiskai kastrācijas rezistentai prostatas vēža ārstēšanai". Prostatas vēža ārstēšanā ar narkotikām , 321-328. Springer New York, 2010.

> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Sipuleucel-T imunoterapija pret kastrācijas rezistentu prostatas vēzi." New England Journal of Medicine 363, Nr. 5 (2010): 411-422.

> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Jānis M. Taube un Suzanne L. Topalian. "PD-1 un PD-L1 antagonisti vēža ārstēšanā." Onkoloģijas semināros , sēj. 42, nē. 4, pp. 587-600. WB Saunders, 2015.

> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Džūlija Collalti un Alessandro Sciarra. "Perspektīvas imunoterapijas perspektīva priekšdziedzera vēzim." Vēža 8, Nr. 7 (2016): 64.