Dažas ATO priekšrocības jums vajadzētu zināt
Arsēna trioksīds, pazīstams arī kā ATO vai trisenokss, ir pretvēža ārstēšana akūtas mieloleikozes apakštipa, ko sauc par akūtu promielocītu leikēmiju vai APL . Šo leikēmijas apakštipu sauc arī par akūtas mieloleikozes "M3 apakštipu".
Rezultāti, kuri tika izmantoti ATO ārstēšanai nesen diagnosticētiem pacientiem ar zemu līdz vidēji lielu risku APL, bija ļoti labvēlīgi.
Šie sasniegumi ir veicinājuši arī zinātnisku pētījumu par ATO iespējamo lietošanu daudzās citās neiroloģiskās zālēs, tai skaitā ne-leikēmijas ļaundabīgumu, piemēram, metastātisku resnās zarnas vēzi un smadzeņu audzēju , multiformo glioblastomu.
ATO bieži vien tiek kombinēts ar visu trans retinoīskābi (ATRA), retinoīdu līdzekli, ko lieto akūtu promielocītu leikēmijas ārstēšanā. Retīnoīdu savienojumi var saistīt šūnu receptorus, lai tie varētu ietekmēt šūnu dzīves ciklus. Ir pierādīts, ka ATRA plus ATO kombinācija ir augstāka par ATRA plus ķīmijterapiju, ārstējot standartreakciju pacientus ar tikko diagnosticētu akūto promielocītu leikēmiju (APL).
Kā darbojas ATO?
ATO darbības mehānisms nav pilnībā izprotams.
Laboratoriskajos pētījumos par cilvēka promielocītu leikēmijas šūnām ATO izraisīja izmaiņas šūnu izskatu, kā arī pārtraukumos DNS - abi šie simptomi liecina par procesu, kas pazīstams kā apoptoze, vai programmētu šūnu nāvi.
ATO arī izraisa šīm promielocītu šūnām sajaukto olbaltumu bojājumu, ko sauc par Pro-mielocītu leikēmiju / retinoīnskābes receptoru alfa (PML / RAR alfa). Fusion proteīni ir proteīni, kas rodas, apvienojot divus vai vairākus gēnus, kas sākotnēji tika kodēti atsevišķiem olbaltumvielām.
ATO par APL
ATO ir apstiprināts lietošanai dažu akūtās promielocītu leikēmijas vai APL gadījumos:
- Jauna diagnoze ar zemu līdz vidēji lielu risku APL, kurā ATO lieto kombinācijā ar transretinoīskābes vai ATRA.
- Recidīvu / refraktāru APL cilvēkiem, kuru iepriekšējā ārstēšana bija retinoīds un ķīmijterapija, dažu ģenētisko izmaiņu gadījumā vēža šūnās - t (15; 17) translokācija un / vai pro-myelocytic leukemia / retinoic acid -receptor-alpha (PML / RAR-alfa) gēns.
Šo APL riska grupu izveidošanai bieži izmanto personas balto asinsķermenīšu (WBC) prezentācijas laikā vai sākotnējās APL sākotnējās novērtēšanas un diagnostikas laikā, un tiek izmantotas šādas kategorijas:
- Zems vai vidējs risks APL = sākotnējais WBC skaits ≤10,000 / microL;
- Augsta riska APL = sākotnējais WBC skaits> 10,000 / microL.
ATO drošība un efektivitāte bērniem vecumā līdz 17 gadiem nav noteikta. Dati par bērniem līdz 5 gadu vecumam nav pieejami, un vecākiem bērniem ir ierobežoti dati: vienā analīzē 7 pacientiem līdz 18 gadu vecumam (no 5 līdz 16 gadu vecumam) tika ārstēti ar ATO, lietojot ieteicamo devu 0,15 mg / kg dienā, un pieciem pacientiem tika panākta pilna atbildreakcija.
Citu AML apakštipu atbildes līmenis ATO nav pārbaudīts. Pētījumi ar ATO turpināsies, un nākotnē vēža ārstēšanai var būt dažādi papildu līdzekļi šim aģentam.
ATO + ATRA kā indukcijas terapija
APL ārstēšana atšķiras no citu veidu AML ārstēšanas. Pirmais ārstēšanas posms, kas pazīstams kā indukcija, ir paredzēts, lai panāktu remisiju, un tas nozīmē, ka APL anomālām šūnām, promeelocītiem, jāpārtrauc augt normālākajās šūnās.
All-trans-retinoīnskābe vai ATRA ir ne-ķīmijterapijas līdzeklis, kuru bieži lieto indukcijai, jo tas liek ļaundabīgajiem promjelocītiem nobriest neitrofilos. Tas ir savienojums, kas saistīts ar A. vitamīnu. Vienīgi ATRA pati par sevi parasti nav pietiekoši, lai veiktu to, ka veicina atbrīvošanos, tas ir, vienīgi ATRA atkārtošanās, parasti ir īslaicīga, ilgst tikai dažus mēnešus .
Tādējādi ATRA parasti tiek apvienota ar citiem līdzekļiem, lai izraisītu atbrīvošanos cilvēkiem ar APL. ATRA kombinācijā ar antraciklīnu saturošu ķīmijterapiju ir standarta ārstēšana, kurai ir visplašākā klīniskā pieredze un vislielākais datu apjoms.
Tomēr ir diezgan maz intereses par ATO lietošanu (ja iespējams) ar ATRA vietā standarta antraciklīna bāzes ķīmijas preparāta vietā. Sākotnēji tas tika uzskatīts par iespēju cilvēkiem, kuri nevarēja panest antraciklīnu balstītu ķīmijterapiju. Tomēr nesenie klīniskās izpētes dati liecina, ka ATRA + ATO kombinācija var radīt rezultātus, kas ir tikpat labi, ja tie nav pārāki par standarta režīmiem, kas apvieno ATRA ar ķīmijterapiju - pareizajos pacientu veidos.
Lielākā daļa no ATRA + ATO datiem iegūti no pētījumiem, kuros cilvēkiem bija zemas riska APL un vidēji smaga riska APL; ir mazāka informācija par to, kā ATRA + ATO varētu salīdzināt ar ATRA + ķīmijterapiju pacientiem ar augsta riska APL.
Konsolidācijas terapijas
Tāpat kā ar citiem AML veidiem, pacientiem ar APL turpina saņemt papildus ārstēšanu, labi pēc sākotnējās ievadīšanas režīma pabeigšanas, un šī vēlākā ārstēšana ir pazīstama kā konsolidācijas terapija.
Izmantotās īpašās zāļu lietošanas shēmas daļēji ir atkarīgas no tā, kādus ārstēšanas līdzekļus ievadīja kā indukcijas terapiju. Konsolidācijas terapiju piemēri:
- Dažiem cikliem ir antraciklīns + ATRA (dažādos antraciklīnus var lietot dažādos ciklos)
- Antratsilīns + citarabīns vismaz diviem cikliem
- ATO 2 cikliem apmēram 75 dienas, tad ATRA + antraciklīns 2 ciklos
- ATRA plus ATO vairākiem cikliem
Apkopes terapijas
Dažiem pacientiem ar APL konsolidācijai vismaz vienu gadu var būt uzturēšanās terapija ar ATRA. Dažreiz tiek ievadītas arī ķīmijvielu nelielas devas 6-merkaptopurīns (6-MP) un metotreksāts.
ATO citās slimību vietnēs - provizoriskā pētniecība
Panākumi ar ATO APL ārstēšanā ir veicinājuši zinātnisko interesi par ATO iespējamo lomu citu ļaundabīgo slimību ārstēšanā.
Daudzos gadījumos izpēte ir ļoti provizoriska, dažkārt tikai ar "mēģenēm un pētījumiem ar dzīvniekiem", taču tas, ka ATO tiek pētīta šādās dažādās slimības vietās un apstākļos, pats par sevi ir ievērojams.
Turpmāk ir parādīts šo dažādo pētījumu virzienu paraugs.
Plaušu metastāzes no kolonālas vēža
Adoptējošā T-šūnu terapija ir ārstēšana, ko izmanto, lai palīdzētu imūnsistēmai cīnīties pret vēzi un citām slimībām. T šūnas tiek savāktas no pacienta un audzē laboratorijā, lai maksimāli palielinātu izredzes uz sekmīgu imūnās sistēmas reakciju, un tad nonāk atpakaļ pacientei, lai cīnītos ar vēzi.
Wang un viņa kolēģu pētījumā par dzīvniekiem, kas publicēti Oncotarget pētījumā , ATO kombinācijā ar citotoksiskām T šūnām bija sinerģiska ietekme un ilgstošs izdzīvošanas laiks resnās zarnas vēža plaušu metastāzes modelī. Vangs un pētnieki atzīmēja, ka panākumi ar adoptīvo T šūnu terapiju bieži tiek attiecināti uz regulējošo T šūnu samazināšanos un ka ATO var pozitīvi ietekmēt šo šūnu izdalīšanos.
Plaušu metastāzes no aknu vēža
Ņemot vērā ATO panākumus APL, pētnieki brīnījās, vai ATO varētu būt līdzīga ietekme uz aknu vēzi. Kā liecina Lu un viņa kolēģu ziņojums, tika pierādīts, ka ATO infūzijas inhibē audzēja augšanu aknu vēža gadījumā.
Turklāt tiek ziņots, ka ATO ir efektīva zāles plaušu metastāžu ārstēšanā no aknu vēža ar saistītām vēža sāpēm. Lu un kolēģi atzīmēja, ka pētījumi parādīja, ka ATO var kavēt aknu vēža šūnu invāziju un metastāžu, inhibējot proteīnu, ko sauc par RhoC, un ka RhoC un tā "brālēnu molekula" ezrin var iesaistīties ATO pretvēža funkcijā .
Tādēļ tie bija paredzēti, lai pētītu metastātisku aknu vēža šūnu inhibīcijas mehānismu, izmantojot ATO. Viņi izmantoja ezrīna izpausmes veidus pirms un pēc ATO apstrādes kā savu novērošanas logu, un viņi atklāja, ka ATO apstrāde var būtiski samazināt ezrīna ekspresiju aknu vēzē.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme jeb GBM ir strauji augošs, agresīvs smadzeņu audzējs. Tas ir vēža veids, kas ņēma Tedas Kenedija dzīvi un kuru 2017. gadā diagnozēja senators Džons Makkins.
Ir ziņots, ka arsēna trioksīds inhibē, bet nesamazina plaša spektra stabilu audzēju, tai skaitā GBM, augšanu klīniski drošā devā (1-2 μM). Yoshimura un viņa kolēģi atzīmēja, ka arsēna trioksīda zema koncentrācija (2 μM) var izraisīt GBM šūnu diferenciāciju, kā arī palielināt citu pretvēža terapiju iedarbību, ja tos lieto kombinācijā peles pētījumos, un ceru, ka tas var radīt jaunas iespējas turpmākām GBM terapijām.
Osteosarkoma
Osteosarkoms ir kopīgs kaulu vēzis, un izārstēšanas rādītāji pēdējos 25-30 gados nav daudz mainījušies.
Process, ko sauc par autofāgiju, attiecas uz jūsu šūnu lizosāmām, kas pazemina un novērš olbaltumvielu agregātus un bojātus organellus - būtībā izņemot atkritumus, lai šūnu citoplazmu notīrītu.
Autofāgijas modulācija tika uzskatīta par iespējamu terapeitisko stratēģiju osteosarkomā, un iepriekšējais pētījums parādīja, ka ATO piemīt ievērojama pretkancerogēna aktivitāte.
Wu un kolēģi nesen parādīja, ka ATO palielināja autofagijas aktivitāti eksperimentālās cilvēka osteosarkomas šūnās (šūnu līnija MG-63). Interesanti, ka autofagijas (narkotiku vai ģenētiskās inženierijas) bloķēšana samazināja ATO izraisītu šūnu skaitu, liecinot, ka ATO izraisa autofātisku šūnu nāvi MG-63 šūnās.
Wu un viņa kolēģi secināja: "Kopā šie dati liecina, ka ATO izraisa osteosarkomas šūnu nāvi, izraisot pārmērīgu autofāgiju, ko veic caur ROS-TFEB ceļu. Šis pētījums nodrošina jaunu pretvēža mehānismu ATO ārstēšanai osteosarkomas gadījumā. "
Vārds no
Pēdējo trīsdesmit gadu laikā APL ir kļuvis no ļoti letālas slimības uz ļoti izārstējamu slimību. Ārstēšanas stratēģijas ar ATRA, ķīmijterapiju un nesen ATO tiek uzskatītas par būtisku šo sasniegumu ziņā.
Tomēr ar šiem sasniegumiem vēl ir daži "neapturamā teritorija". Šeit var apsvērt ilgāku ilgtermiņa ATO drošību un efektivitāti, lai gan ilgtermiņa dati ar ATO + ATRA, kas līdz šim ir ziņoti, ir bijuši labvēlīgi. Vēl viena nestabila teritorija varētu būt tā, kāda ir ATRA / ATO laikmetā vēlamā uzturēšanas terapija.
> Avoti:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Ilgstoša akūta promielocītu leikēmija, ko ārstē ar transretinoīskābes, arsēna trioksīda un gemtuzumaba terapiju. Asinis . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Arsēna trioksīda ietekme uz ezrīna ekspresiju aknu šūnu karcinomā. Medicīna (Baltimora). Septembris 2017 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Randomizēts klīniskās kontroles pētījums lokreģionālas terapijas kombinācijā ar arsēna trioksīdu, lai ārstētu hepatocelulāru karcinomu. Vēzis . 2015, 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Arsēna trioksīda sinerģiskā pretvēža iedarbība kombinācijā ar citotoksiskām T šūnām vēdera plaušu metastāzē. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.