Vai JAK inhibitori ir atzīti par bioloģiskiem līdzekļiem?
JAK (Janus kināzes) inhibitori ir zāļu kategorija, ko lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai . FDA apstiprināja pirmo JAK inhibitoru Xeljanz (tofacitinib citrāts) 2012. gada 6. novembrī. Citi izstrādājumi ir izstrādāti. JAK inhibitora kā reumatoīdā artrīta ārstēšana attīstījās imunoloģijas un molekulārās bioloģijas sasniegumu papēžos, kā rezultātā attīstījās bioloģiskas izcelsmes zāles .
Izpētīsim JAK inhibitoru nozīmi imūnsistēmā un reimatoīdā artrīta ārstēšanā.
Citokīni paskaidroti
Lielākā daļa cilvēku ar reimatoīdo artrītu (un citām iekaisuma slimībām) droši vien nebija pazīstami ar medicīnisko terminu - citokīni - pirms pirmās bioloģiskās zāles Enbrel (etanerceptu) apstiprināja 1998. gadā. Lai saprastu, kā bioloģiskās zāles darbojas, pacienti saņēma avāriju protams, imunoloģijā.
Pacienti uzzināja, ka citokīni ir olbaltumvielas, ko ražo šūnas, un ka tie ir iesaistīti iekaisuma reakciju regulēšanā. Citokīni mijiedarbojas ar imūnās sistēmas šūnām, lai regulētu ķermeņa reakciju uz slimībām un infekciju, kā arī veicinātu normālu šūnu procesu attīstību organismā. Citokīni ir iesaistīti arī patoloģiskas autoimūnās atbildes reakcijās. Ir vairāki dažādu veidu citokīni.
Bioloģiskās zāles ir izveidotas, lai traucētu citokīnu funkciju (piemēram, inhibēt vai bloķēt TNF (audzēja nekrozes faktors) un vairākus interleikīnus (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), inhibēt otrais signāls, kas nepieciešams T-šūnu aktivācijai, un B-šūnu noplicināšana.
Kaut arī dažādām bioloģiskām zālēm ir dažādi mērķi imūnsistēmā, mērķis ir tāds pats - nomierināt proinflammatory molekulas, tādējādi kontrolējot reimatisko slimību .
Nelielas molekulas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai
JAK inhibitors nav klasificēts kā bioloģiska zāle. Tā vietā tas tiek klasificēts kā mazā molekula DMARD (slimību modificējošs pretreimatisks līdzeklis).
JAK inhibitora mērķis ir JAK ceļš, kas ir signalizācijas ceļš, kas atrodas šūnu iekšienē, kam ir ievērojama loma iekaisuma procesā, kas saistīts ar reimatoīdo artrītu. Konkrēti, JAKs (Janus kināzes) ir intracelulārie enzīmi (ti, citoplazmatiskās proteīnu tirozīna kināzes), kas pārraida signālus no vairākiem citokīnu receptoriem uz šūnu kodolu.
Ir ziņots, ka vairāk nekā 500 kinases ir cilvēka "kinome", un tie ir sadalīti astoņās ģimenēs. JAK ir tirozīna proteīnkināzes ģimene - ģimene, kurā ir 90 dalībnieki. Janus kināzes (JAK) ģimene sastāv no TYK2, JAK1, JAK2 un JAK3.
Kad pētnieki noskaidroja, cik būtiski JAK spēlē citokīnu signālos, viņi vairāk pievērsa uzmanību klīniskajos pētījumos. Tofacitinibs bija pirmais JAK inhibitors, kas klīniski pārbaudīts un apstiprināts reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Tofacitinibs, ko ražo Pfizer, Inc., inhibē JAK3 un JAK1 un JAK2 mazākā mērā. Tofacitinib būtiski neietekmē TYK2.
Tofacitinib - pirmais JAK inhibitors, kas apstiprināts par reimatoīdo artrītu
Tofacitinib (firmas nosaukums Xeljanz) tika apstiprināts kā ārstēšana pieaugušajiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kam bija metotreksāta nepietiekama reakcija vai nepanesamība.
Xeljanz ir perorāls medikaments, kas pieejams kā 5 mg tablete divreiz dienā. To var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Ir pieejama arī 11 mg devu vienreiz dienā, ko sauc par Xeljanz-XR (pagarināts atbrīvojums). Xeljanz var lietot vienu pašu (ti, lieto kā monoterapiju), vai arī to var apvienot ar metotreksātu vai dažiem citiem nebioloģiskiem DMARDs. Xeljanz nedrīkst lietot kopā ar bioloģiskajām zālēm.
JAK inhibitoru zāļu drošība
Tā kā drošums tika novērtēts attiecībā uz Xeljanz (tofacitinibs), pētnieki secināja, ka tas ir salīdzināms ar bioloģiskajām zālēm. Pastāv paaugstināts infekciju risks, iespējamās patoloģijas ar aknu funkcionālām pārbaudēm un neitropēnijas (zemu neitrofilu, balto asinsķermenīšu), hiperlipidēmijas (paaugstinātu lipīdu vai tauku līmenis asinīs) potenciāls un paaugstināts kreatinīna līmenis serumā tofacitiniba lietošana.
Lai brīdinātu par šīm nopietnām nevēlamām blakusparādībām, kā daļu no tofacitiniba apstiprināšanas un marķēšanas bija nepieciešams brīdinājums par melno kasti.
Barikitīnibs
Barikitīnibs bija otrais JAK inhibitors, kas 2016. gada janvārī iesniedza FDA federācijai FDA. FDA ir pagarinājis Bariletilibiba pārskatīšanas periodu, lai dotu laiku, lai pārskatītu papildu datus, ko sniedz zāļu ražotājs Lilijs un Incits. Papildu dati tika sniegti, atbildot uz FDA informācijas pieprasījumu. Papildu informācija tiek uzskatīta par būtisku grozījumu sākotnējā NDA un pārskatīšanas periodam pievieno 3 mēnešus.
2016. gada decembrī Eiropas Zāļu aģentūras Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) ieteica izsniegt Olumiant (bariketinibs) reģistrācijas apliecību Eiropas Savienībā (ES). Barikitinibu ieteicams ārstēt pieaugušajiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kuriem nav pienācīgi reaģējuši vai kuri nespēj panest vienu vai vairākas slimību modificējošas pretreimatiskas zāles (DMARDs).
Barikitinibs ir reizināts perorāls JAK1 / 2 inhibitors, kas indicēts vidēji smagas vai smagas reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Klīnisko izmēģinājumu dati liecina par ievērojamu sāpju, noguruma, fizisko funkciju un ar fizisko veselību saistīto dzīves kvalitātes uzlabošanos iepriekš neārstētiem pacientiem un tiem, kam citu zāļu nav.
Vārds no
Lai atkārtotu, JAK inhibitori tiek klasificēti kā mazie molekulārie DMARD, nevis bioloģiskie medikamenti. Galvenā atšķirība ir tā, ka JAK inhibitori strādā intracelulāri (šūnu iekšienē), un bioloģiskajām zālēm ir ārpuscelulu mērķi (piemēram, šūnu receptori). Arī JAK inhibitori ir perorāli lietojami medikamenti, bet bioloģiskie preparāti ir injicējami vai ievadīti infūzijas veidā.
Tā kā cilvēkiem ar reimatoīdo artrītu nav vienādas atbildes reakcijas uz ārstēšanu, ir svarīgi izstrādāt un piedāvāt jaunas ārstēšanas iespējas. Papildus tofacitinibam un baricītiņibam, par kuriem tika apspriests iepriekš, klīniskie III fāzes pētījumi tiek veikti, izmantojot filgtinibu un ABT-494 - abus JAK1 inhibitorus.
> Avoti:
> Fursts, Daniels E., MD. Pārskats par reimatisko slimību bioloģiskajiem līdzekļiem un kināzes inhibitoriem. UpToDate Atjaunināts 2017. gada 2. februārī.
> McInnes, Iain B., PhD. Citokīnu tīkls reimatiskajās slimībās: sekas terapijai. UpToDate Atjaunināts 2015. gada 5. novembrī.
> Nakayamada, S. et al. Nesenie panākumi JAK inhibitoros reimatoīdā artrīta ārstēšanai. BioDrugs. 2016. gada oktobris.
> O'Shea, John J. et al. Janus kināzes inhibitori autoimūno slimību ārstēšanā. Reimatoloģisko slimību gadadienas. 2013. gada aprīlis.
> Elvidge, Suzanne. FDA kavē lēmumu par Lilly un Incyte's artrīta narkotiku. BiopharmaDIVE. 2017. gada 17. janvāris.