Palīdzība ļaundabīgām šūnām klausīties pašiznīcināšanas signālus
CLL ir visizplatītākais pieaugušo leikēmijas veids. Tāpat kā cita veida leikēmija, CLL ir asins un asinsrades šūnu ļaundabīgums. Klīniskajos pētījumos leikēmijas šūnas laika gaitā lēni veidojas. Cilvēkiem, kuriem attīstās CLL, var būt ļoti atšķirīga pieredze, bet bieži vien viņiem tiek diagnosticēts un turpina dzīvot bez jebkādiem simptomiem vismaz dažus gadus.
Raksturīgi tas ir ikdienas asins analīzes, kas parāda augstu limfocītu balto asins šūnu skaitu, nevis leikēmijas simptomus, kas padara ārstu par ārstu un galu galā noved pie diagnozes.
Veidi
Dažādi CLL veidi darbojas dažādi. Daži aug ātrāk nekā citi. Leikēmijas šūnas no strauji augošiem un lēnāk augošiem CLL veidiem izskatās vienādi uz virsmas, taču laboratoriskie testi var palīdzēt izskaidrot to atšķirību. Tiek uzskatīts, ka šūnas, kuru sastāvā ir zems olbaltumvielu daudzums ZAP-70 un CD38, pieaugs lēnāk, saskaņā ar American Cancer Society.
Atsevišķos CLL gadījumos tiek zaudēta daļa no 17. hromosomas - un līdz ar to svarīgs gēns, kas kontrolē apoptozi (ieprogrammētu šūnu nāvi), ko sauc par p53. 17p izdzēšana ir konstatēta 3 līdz 10 procentiem no iepriekš neapstrādātiem cilvēkiem, bet līdz 30 līdz 50 procentiem recidīvu vai refraktāru gadījumu. Citiem vārdiem sakot, 17p izdzēšana var būt indikators grūtāk ārstējamai CLL.
Statistika
2016. gadā ASV saslimst aptuveni 4660 nāves gadījumu. Lai gan pēc sākotnējās ārstēšanas CLL pazīmes var pazust, slimība tiek uzskatīta par neārstējamu, un daudziem cilvēkiem ir nepieciešama papildu ārstēšana, jo vēža šūnas atgriežas.
Venclexta FDA apstiprinājums
Venclexta (venetoclax) ir pirmā šāda veida zāles, kas jāapstiprina - tā ir paredzēta, lai palīdzētu atjaunot šūnas spēju pašiznīcināties (apoptoze), selektīvi bloķējot BCL-2 olbaltumvielu.
Kā minēts iepriekš, CLL ir neārstējama slimība, un recidīvs ir izplatīts, un līdz 30 līdz 50 procentiem cilvēku, kuriem CLL attīstījās, izmantojot 17.p deleciju, kas ir ģenētiskais marķieris, kas saistīts ar grūti ārstējamu slimību.
Šis FDA apstiprinājums nozīmē, ka Venclexta ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar CLL ar 17 p deleciju, kā noteikts FDA apstiprinātā testā, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju. Apstiprinājuma pamatā bija klīniskā pētījuma, kas sauca M13-982, konstatējumi, kas novēroja 80% vispārējo atbildes reakciju ar Venclexta.
Nozīme pacientiem ar CLL
"Līdz pusei cilvēku, kuriem CLL attīstījās, ir 17p izdzēšana, kas ir ģenētisks marķieris, kas slimību padara grūti ārstējamu," sacīja MD Sandra Horning, galvenā medicīnas darbiniece un Global Product Development vadītāja. "Venclexta ir pirmā apstiprinātā zāle, kas izveidota, lai izraisītu dabisku procesu, kas palīdz šūnām pašiznīcināt, un tas ir jauns veids, kā palīdzēt cilvēkiem, kas iepriekš ir ārstēti, un kuriem ir šī augsta riska slimības forma."
FDA veikta Venclexta terapijas izpētes terapijas apzīmēšana cilvēkiem ar iepriekš ārstētu (recidējošu vai refraktāru) CLL ar 17 p izdzēšanu. Izrāvienu terapijas apzīmējums ir paredzēts, lai paātrinātu to zāļu izstrādi un pārskatīšanu, kas paredzētas nopietnu vai dzīvībai bīstamu slimību ārstēšanai, un palīdzētu nodrošināt, ka cilvēki pēc iespējas ātrāk saņem FDA apstiprinājumu. Jaunā zāļu pieteikumā Venclexta tika piešķirts prioritātes pārskats - zāļu apzīmējums, kuru FDA ir noteikusi, ka tā var būtiski uzlabot slimības ārstēšanu, profilaksi vai diagnostiku.
Drošības profils
Venclexta iespējamās nopietnās blakusparādības ir pneimonija, zems balto asinsķermenīšu skaits ar drudzi, drudzi, patoloģisku imūnreakciju, kas izraisa zemu sarkano asins šūnu skaitu , sarkano asins šūnu skaita samazināšanos un audzēja lizēšanas sindromu (TLS). Venclexta visbiežāk novērotās blakusparādības ir zems balto asins šūnu skaits, caureja, slikta dūša, zems sarkano asins šūnu skaits, augšējo elpceļu infekcija, zems trombocītu skaits un nogurums. Apvienotā drošības analīze 240 pacientiem ar iepriekš ārstētu CLL no trim klīniskajiem pētījumiem liecināja par nopietnām blakusparādībām 43,8% pacientu. Blakusparādības tiek vērtētas atkarībā no smaguma pakāpes, un pieaugoša smaguma pakāpe ir no 1 līdz 4. Visbiežāk sastopamās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības bija zems leikocītu skaits, zems sarkano asins šūnu skaits un zems trombocītu skaits.
Saskaņā ar Pheobe Starra teikto 2016. gada februāra numurā par "Amerikas veselības un narkotiku ieguvumiem" venetoklakā ir tik spēcīga pretvēža aktivitāte, ka audzēju lizēšanas sindroms sākotnējā pētījumā bija galvenā problēma, tomēr tas noveda pie AbbVie (viens no pētījuma sponsoriem) un pētnieki pielāgotu venetoclax devu shēmu, uzsākot ārstēšanu ar 20 mg dienā un palielinot devu lēni 4 nedēļu laikā, lai mērķa deva būtu 400 mg dienā. TLS likme ar jauno dozēšanas grafiku bija 6 procenti galvenajā pētījumā bez klīniskas TLS.
FDA paātrinātās apstiprināšanas programma atļauj nosacītu apstiprinājumu zālēm, kuras neatbilst medicīniskajai vajadzībai pēc nopietna stāvokļa, pamatojoties uz agrīniem pierādījumiem, kas liecina par klīnisko ieguvumu. Šī indikācija ir apstiprināta saskaņā ar paātrinātu apstiprinājumu, pamatojoties uz vispārējo atbildes līmeni. Turpmākais apstiprinājums šai indikācijai var būt atkarīgs no klīniskā ieguvuma pārbaudēm un aprakstiem apstiprinošos pētījumos.
Venclexta un BCL-2
Venclexta ir maza molekula, kas paredzēta selektīvai BCL-2 olbaltumvielu saistīšanai un inhibēšanai, kam ir nozīmīga loma procesā, ko sauc par apoptozi, vai programmētu šūnu nāvi - būtībā apoptoze ir šūnu pašiznīcināšanas secība. Bcl-2 ir antiapoptotiskais proteīns. Ar inhibējot Bcl-2, Venetoclax ir proapoptotiska iedarbība uz vēža šūnām - tas izraisa ieprogrammētu šūnu nāvi.
BCL-2 ieguva savu nosaukumu no pētījumiem, kas veikti pirms gadiem B-šūnu limfomas . B-limfocīti vai B-šūnas ir balto asiņu veidi. Zinātnieki uzzināja, ka izmaiņas H šūnu hromosomās izraisa Bcl-2 gēna aktivizēšanu, ļaujot šūnām izdzīvot un augt kā vēzis. Kopš tā laika BCL-2 iesaistīšanās ir atklāta arī vairākās citās vēzis. Papildus CLL, BCL-2 ir iesaistīts melanomas, krūšu, prostatas un plaušu vēža gadījumos.
Kā jau tika minēts iepriekš, BCL-2 ir arī saistītas vēža šūnas, kas izturīgas pret ārstēšanu. CLL, kas ražo BCL-2 olbaltumvielu masveidā, ir saistīts ar rezistenci pret dažām zālēm. Tiek uzskatīts, ka BCL-2 bloķēšana var atjaunot signālu sistēmu, kas iznīcina šūnas, tostarp vēža šūnas.
Venclexta izstrādā AbbVie un Genentech, Roche grupas biedrs. Kopā uzņēmumi ir apņēmušies veikt pētījumus ar Venclexta, kas šobrīd tiek novērtēts III fāzes klīniskajos pētījumos par recidivējošu, refraktāru un iepriekš neapstrādātu CLL, kā arī vairāku citu vēža pētījumu.
Jaunās terapijas CLL
Venclexta tiek pētīts arī kombinācijā ar citām zālēm, ko izmanto, lai apkarotu CLL. Venclexta ir pirmā apstiprinātā zāle, kas paredzēta apoptozes atjaunošanai, selektīvi bloķējot BCL-2 olbaltumvielu - un tā ir pēdējo septiņu gadu laikā apstiprinātā Genentech desmitā zāle.
Līdz šim FDA ir apstiprinājusi 3 citas jaunās zāles pacientu ar CLL ārstēšanai, ieskaitot Brutona kināzes inhibitoru ibrutinibu (Imbruvica) , PI3K inhibitoru idelalizabu (Zydelig) un anti-CD20 obinutuzumabu (Gazyva) .
Tā kā Venetoclax ir atšķirīgs mehānisms, tam ir potenciāls būt ļoti noderīgam kombinācijā ar citām CLL medikamentiem, kam ir papildinošs darbības mehānisms.
Avoti:
Amerikas vēža sabiedrība. Kas ir hroniska limfoleikokoku leikēmija?
AbbVie Inc. Venclexta parakstīšanas informācija.
Genentech, Inc. Genentech paziņo par FDA dotācijas Venclexta ™ (Venetoclax) paātrinātu apstiprināšanu cilvēkiem ar grūti ārstējamu hroniskas limfoleikokoku.
> NCCN klīniskās prakses vadlīnijas onkoloģijā. Versija 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Orientēšana uz BCL2 ar Venetoclax recidivējošas hroniskas limfoleikozes ārstēšanai. N Engl J. Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax liecina par spēcīgu aktivitāti CLL. Amerikāņu veselības un narkotiku pabalsti. 2016; 9 (spec jautājums): 21.