Pētnieki izpētot romu kombinētās stratēģijas, lai izskaustu HIV
Tas bija 1984.gadā, kad sekretārs veselības un cilvēku pakalpojumu Margaret Heckler droši prognozēja, ka AIDS vakcīna "būtu gatavs testēšanai apmēram divus gadus."
Tagad, vairāk nekā 35 gadus epidēmijā, mums vēl nav redzams, kas tuvojas dzīvotspējīgam kandidātam, vai nu lai novērstu vīrusu pārnešanu, vai lai nodrošinātu cilvēkiem ar HIV spēju kontrolēt vīrusu bez narkotiku lietošanas.
Vai tas noteikti nozīmē, ka mēs visu laiku esam ieguvuši? Lai gan tas var likties tā, ka šķietami nebeidzama virkne publisku kļūmju, patiesībā ir tas, ka 80. un 90. gados mums bija ļoti maz instrumentu, lai atraisītu vīrusa ģenētiskos noslēpumus.
Mūsdienās, izmantojot arvien vairāk un vairāk no mūsu rīcībā esošajiem instrumentiem - sākot no uzlabotas 3D elektronu mikroskopijas līdz nākamās paaudzes gēnu rediģēšanai, vai mēs tuvāk atrast nelabvēlīgo HIV ārstēšanu?
Agrīnās izpētes problēmas un ierobežojumi
Fakts ir tāds, ka pat 1984. gadā pētnieki labi apzinājās problēmas, ar kurām viņi saskārās, izstrādājot efektīvu vakcīnu. Pārbaudes biroja iesniegtajā kongresa ziņojumā izmeklētāji atzīmēja, ka:
"Neviena no AIDS vīrusa dzīvām vīrusu vakcīnām, ne arī veseliem inaktivētiem preparātiem, kas satur AIDS vīrusa ģenētisko materiālu, pašlaik tur daudz solījumu" , piebilstot, ka "ja ģenētiskās mutācijas (HIV) ir pietiekami nozīmīgas ... būs grūti attīstīties efektīva vakcīna. "
Papildus dilemmai bija fakts, ka daudzas tehnoloģijas, kas vajadzīgas, lai attīstītu vakcīnu, tajā laikā bija lielā mērā eksperimentālas, jo īpaši ar mūsdienu vakcīnas pētījumos izmantotajām rekombinanto DNS metodēm .
Bet pat ar šīm agrīnajām neveiksmēm pētnieki ieguva daudz zināšanu par tradicionālo vakcīnu dizaina ierobežošanu, proti
- ka tā sauktās "pilnīgi nogalinātās" vakcīnas (kurās HIV tiek fiziski iznīcinātas vai nu antibiotikas, ķīmiskās vielas, siltums vai radiācija) neveicina atbilstošu imūnās atbildes reakciju.
- ka tikai organisma dabiskās imunitātes aktivizēšana ir nepietiekama, jo HIV iznīcina pašas šūnas, kas organizē imūnreakciju ( CD4 T-šūnas ), atstājot ķermeni nespēju uzstādīt efektīvu aizsardzību.
- ka augstais mutācijas ātrums HIV nodrošina milzīgu ģenētisko daudzveidību, kas ļauj radīt vienotu vakcīnu - tādu, kas var neitralizēt visus HIV variantu celmus - neticami grūti vai pat neiespējami.
Terapeitisko vakcīnu rašanās
Pēdējo gadu desmitu laikā liela daļa pētījumu ir koncentrēti uz terapeitisko vakcīnu izstrādi. Īsāk sakot, ja vakcīnas kandidāts nespēj pilnībā novērst infekciju, tas var palēnināt vai pat apturēt slimības progresēšanu jau inficētajiem cilvēkiem. Lai terapeitiskā vakcīna tiktu uzskatīta par efektīvu, iestādes norāda, ka vismaz 50% infekciju jāpārtrauc inokulētajiem.
Pēdējos gados mēs esam tuvinājušies šai mērķim, nekā 2009. gadā RV144 pētījumā . Šis Taizemes pētījums, kurā tika apvienoti divi dažādi vakcīnu kandidāti (abi no tiem bija nedaudz paši), liecināja par nelielu infekciju samazināšanos par 31% starp vakcīnas grupas dalībniekiem un placebo grupā esošajiem.
Tajā drīz vien sekojās RV505 , kas bija paredzēts, lai paplašinātu šos rezultātus, apvienojot "priming" vakcīnu ar "uzlabojošo" vakcīnu, kas ievietota invalīdu adenovīrusa laikā (bieži sastopama vīrusa saslimšana ar aukstumu). Bet tā vietā pētījums tika pārtraukts priekšlaicīgi 2013. gada aprīlī, kad tika ziņots, ka vairāk vakcīnas dalībnieku bija inficēti nekā dalībnieki, kas nav vakcīnas.
Pēc tam daudzi pētnieku aprindās izteica bažas par RV505 atstāto vājo vietu, kas liek domāt, ka tas varētu ļoti labi atcelt vakcīnas iniciatīvas gadu desmitiem.
Kāda ir HIV vakcīnas pētījumu nākotne?
Neskatoties uz RV505 neveiksmi, vairāki mazākie izmēģinājumi turpināja pētīt dažādas primerēšanas / pastiprināšanas stratēģijas.
Pirmais no tiem, RV305 , ir pieņēmis darbā 167 HIV-negatīvus dalībniekus no agrākā RV144 pētījuma Taizemē. Pētījuma mērķis ir noskaidrot, vai papildu pastiprinātas inokulācijas palielina aizsardzību, pārsniedzot 31 procentu atzīmi.
Otrajā pētījumā, ko sauc par RV306 , tiks pētīta dažāda veida revakcinācijas vakcīnu efektivitāte, lietojot kopā ar sākotnējām RV144 vakcīnām.
Tajā pašā laikā lielākā daļa jaunāko pētījumu tika veltīti tā saucamajām "kick-kill" stratēģijām. Kombinētās pieejas mērķis ir izmantot specializētus zāļu līdzekļus, lai aizsprostotu HIV no tā slēptiem šūnu rezervuāriem, bet otrais līdzeklis (vai līdzekļi) efektīvi nogalina brīvo cirkulējošo vīrusu.
Ir panākti daži panākumi vīrusu rezervuāru tīrīšanā, tostarp HDAC inhibitoru (zāļu, kas klasificētas kā antipsihotisks) veids. Kamēr mums ir daudz, lai uzzinātu, cik plaši izplatīti šie slēptās rezervuāri, šī pieeja šķiet daudzsološa.
Tāpat arī zinātnieki ir veicinājuši imunoloģisko aģentu attīstību, kas spēj stimulēt ķermeņa dabisko imūno aizsardzību. Šīs stratēģijas galvenais uzdevums ir tā saucamās vispārēji neitralizējošās antivielas (bNabs) - specializēti proteīni, kas spēj izskaust plašu HIV subtipu klāstu (pretstatā vispārēji neitralizējošām antivielām, kas spēj nogalināt vienu celmu).
Pētot elites HIV kontrolierus (indivīdus ar iedzimtu izturību pret HIV), zinātnieki ir spējuši identificēt un stimulēt ražošanu daudzos daudzsološos bNAK. Tomēr galvenais jautājums paliek: vai zinātnieks var stimulēt plašu reakciju, lai nogalinātu HIV, neziedojot inficēto personu? Līdz šim avanss ir bijis daudzsološs, ja tas ir neliels.
Kopumā šie izmēģinājumi tiek uzskatīti par būtiskiem, jo tie balstās uz pieredzi, kas gūta iepriekšējo vakcinācijas trūkumu dēļ, proti:
- Neveiksme ne vienmēr nozīmē sakaut. AIVVAX vakcīna, kas 2003. gadā neizdevās divos pētījumos ar cilvēkiem, tika veiksmīgi pārveidota kā "pastiprinātas" vakcīna RV144 pētījumam.
- 50 procenti no mums nav sasniedzami. Patiesībā taju pētījums parādīja, ka vakcīnu efektivitātes līmenis pirmajā gadā bija 60%, kas pakāpeniski samazinājās, turpinoties attīstībai. Tas liecina, ka papildus piesaistīšana vai uzlabošanas stratēģijas var nodrošināt lielāku un ilgstošāku aizsardzību.
- Mums jāatrod veidi, kā "ierobežot konkurenci." Jaunākie pētījumi liecina, ka konkurējošās antivielas var būt RV505 neveiksmes centrā. Ģenētiskā modelēšana liecina, ka vakcīnas ne tikai stimulēja imūnglobulīna G (IgG) antivielu ražošanu, kā paredzēts, bet arī veicināja imūnglobulīna A (IgA) antivielu pieaugumu, kas mazināja aizsargājošo iedarbību. To atrašana nozīmē pārvarēt vai šī konkurences ietekme, visticamāk, būs lielākais izaicinājums, kas virzās uz priekšu.
- Iespējams, mēs neatradīsim nevienu vakcīnu. Lielākā daļa ekspertu piekrīt, ka var izmantot kombinētu pieeju vai nu HIV izskaušanas vai terapeitiskās "izārstēšanas" nodrošināšanai. Apvienojot tradicionālās vakcīnas un imunoloģiskās pieejas , daudzi uzskata, ka mēs varam nostiprināt HIV, gan tās spēju inficēt, gan spēju noslēpt sevi no atklāšanas.
Vai vakcīnas izpēte ir izdevīga miljardiem, kas iztērēti?
Laikā, kad HIV finansējums tiek samazināts vai novirzīts, daži ir sākuši apšaubīt, vai lēni, izmantojot izmēģinājumus un kļūdas, tiek iegūti pierādījumi par papildu pieejas iegūšanu, garantē 8 miljardus dolāru, kas jau ir iztērēti vakcīnas izpētei. Daži uzskata, ka tas ir cilvēku un finanšu resursu izšķiešana, savukārt citi, piemēram, Roberts Gallo , apgalvoja, ka pašreizējie vakcīnas modeļi nav pietiekami stipri, lai pamatotu pakāpenisku pieeju.
No otras puses, kad mēs sākam vairāk izprast ķermeņa imunitāti un plaši neitralizējošo antivielu stimulēšanu, citi uzskata, ka zināšanas var viegli pielietot citos HIV pētījumu aspektos.
Francijas Bare-Sinoussi , kas tika atzītas par HIV līdzinvērēju , 2013. gada intervijā ar Guardian laikrakstu izteica pārliecību, ka "nākamo 30 gadu laikā funkcionāls izārstējums var būt redzams."
Neatkarīgi no tā, vai prognozes rada cerības vai mazina cerību, ir skaidrs, ka virzība uz priekšu ir vienīgā reālā iespēja. Un ka vienīgā reālā neveiksme ir tā, no kuras mēs neko nemācām.
> Avoti:
> Tehnoloģiju novērtēšanas birojs. "Pārskats par Sabiedrības veselības dienesta reakciju uz AIDS". Washington, DC: ASV Kongress; Februāris 2005: p. 28. Kongresa bibliotēka Kartes numurs 85-600510.
> Rerks-Ngarms, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; un citi. "Vakcinācija ar ALVAC un AIDSVAX, lai novērstu HIV-1 infekciju Taizemē." New England Journal of Medicine. 2009. gada 3. decembris; 361 (23): 2209-20.
> Nacionālais alerģijas un infekcijas slimību institūts (NIAID). "NIH pārtrauc imunizāciju HIV vakcīnas pētījumā." Vašingtona, DC: Nacionālie veselības institūti (NIH). 2013. gada 25. aprīlis.
> ASV militārā HIV pētījumu programma (MHRP). "Taizemē sākas RV144 papildu pētījums RV305." Walter Reed medicīnas centrs, Vašingtona, DC; Mediju izlaidums: 2012. gada 11. aprīlis.
> Starptautiskā vakcīnas pret AIDS iniciatīva (IAVI). "Progress ceļā uz AIDS vakcīnu". Ņujorka, Ņujorka; Mediju izlaidums: 2012. gada jūnijs.
> Tomaras, G. "E103 HIV-1 vakcīnas izraisītas IgA un IgG antivielu īpašības." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2013. gada aprīlis; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; un Traumont E. "HIV vakcīnas pētījums pamatots." Zinātne. 2004. gada 13. februāris: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "HIV izārstēt tagad ir reāla iespēja." Neatkarīgais. Publicēts 2013. gada 19. maijā.