Izpratne par ROS1 gēnu pārkārtošanos nesīkšūnu plaušu vēzē
ROS1 pārgrupe ir hromosomas traucējumi, kas var rasties vēža šūnās, piemēram, plaušu vēža šūnās. Hromosomām un mūsu hromosomu veidojošajiem gēniem ir tāds kods kā mūsu acu krāsa. Viņi arī kodē (darbojas kā pamats) olbaltumvielām, kas regulē šūnu augšanu un sadalīšanu. Ja kāds no šiem gēniem vai hromosomām tiek bojāts, mutiski vai pārkārtots, tie kodē neparastu olbaltumvielu, kas pēc tam var veikt neparastas funkcijas, piemēram, vēža izaugsmes vadīšanu.
Veids, kā domāt par gēnu, ir iedomāties virkni burtu, kas izklāsta vārdus. Kad šie burti ir sajaukti, vārdi izrādās nepareizi. Ja gēni hromosomā tiek pārkārtoti dažādos veidos, vārdi iznāk arī nepareizi. Ja dzirdat frāzi "gēnu translokācija", tas vienkārši nozīmē, ka ROS1 gēna burti ir nepareizi piesaistīti citam gēnam, atkal izraisot sajaukšanu ar burtiem "burvestību".
ROS1 gēnu pārkārtošana
Ne visas gēnu mutācijas un pārkārtošanās ir vienādas. Daži proteīnu kodi, kas darbojas kā vadītāji. ROS1 gēns kodē olbaltumvielu, kas darbojas kā vadītājs, ir tas, kas var vadīt šovu, kad runa ir par šūnu augšanu un sadalīšanu. Kad gēns tiek pārkārtots, patoloģiskais proteīns var izraisīt patoloģisku augšanu un šūnas sadali.
Šis proteīns ir viens no vairākiem proteīniem (fermentiem), kas pazīstami kā tirozīnkināzes. Šīs olbaltumvielas sūta signālus šūnas augšanas centram, ļaujot viņam zināt, kad to sadalīt un vairoties.
ROS1 pārkārtošana līdz šim ir atrasta tikai cilvēkiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi un šāda veida cilvēkiem tikai ar plaušu adenokarcinomu . Tas nav atrasts cilvēkiem, kuriem ir mutācijas EGFR vai KRAS vai ALK pārkārtošanās procesā.
Salīdzinot ar citiem plaušu vēža veidiem, 2015. gada pētījumā tika konstatēts, ka:
- ROS1 pārgrupēšanās cilvēku vidējais vecums bija 50,5. (Kopējais plaušu vēža vidējais vecums ir 72 gadi )
- Tas bija nedaudz biežāk sievietēm, jo 64,5 procenti bija sievietes. (Plaušu vēzis vīriešiem ir nedaudz biežāk nekā sievietēm.)
- Lielāks procents - 67,7 procenti - nekad nemēra. (Plaušu vēzis, protams, rodas arī nekad-smēķētājiem, sievietēm, kas nesmēķē, ir vismaz 20 procenti no plaušu vēža).
- No cilvēkiem ar plaušu adenokarcinomu 3,1% bija ROS1 pārgrupēšanās.
Jautājums, vai tirozīna kināzes inhibitors, kas darbojas ar citu gēnu pārgrupēšanas plaušu vēzi ar ALK pārgrupēšanos vai ALK pozitīvu plaušu vēzi, varētu strādāt, lai bloķētu pārveidotā ROS1 gēna radītā patoloģiskā proteīna iedarbību? Nu, pētnieki izmēģināja zāles, kuras ir veiksmīgi lietotas cilvēkiem ar ALK pozitīvu plaušu vēzi. Pārsteidzoši, ka ROS1 pozitīvais plaušu vēzis darbojās vēl spēcīgāk.
Diagnostikas testēšana
Ir daži veidi, kā var pārbaudīt cilvēkus ar plaušu vēzi, lai noskaidrotu, vai viņiem ir ROS1 pārgrupēšanās. Tests tiek veikts ar audu paraugu no plaušu biopsijas vai plaušu vēža operācijas. Cerams, ka nākotnē testēšana būs pieejama ar šķidrās biopsijas palīdzību - testu, kas veikts asinīs, kuru var iegūt ar vienkāršu asins piezīmi.
Testēšanas metodes ietver imūnhistoķīmijas un fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Pētījumi tiek veikti, lai noteiktu labākās testēšanas metodes.
Tā kā cilvēkiem ar ROS1 pārkārtošanu nav KRAS un EGFR mutāciju vai ALK pārkārtošanas (vismaz līdz šim nav veikta testēšana), testēšana parasti tiek veikta cilvēkiem, kuriem šīs mutācijas un pārkārtošanās ir negatīvas. Jūs varat dzirdēt to, ko sauc par "trīskāršu negatīvu" nesīkšūnu plaušu vēzi, ko nedrīkst sajaukt ar trīskārtas negatīvu krūts vēzi, kas ir pavisam citāds. Vienā pētījumā tika konstatēts, ka no pacientiem, kuriem KRAS un EGFR bija negatīvs, 25 procenti bija pozitīvi attiecībā uz ALK vai ROS1 saplūšanas gēnu.
Ir domājams, ka ikvienam, kam nav sīkšūnu plaušu vēža, it īpaši plaušu adenokarcinomas, būtu jāveic ģenētiska pārbaude (molekulārā profilēšana), kas veikta plaušu audzējiem. Testēšana ir īpaši svarīga jauniem pieaugušajiem ar plaušu vēzi , kuriem ir augsts ārstējamo mutāciju sastopamības biežums un var labi reaģēt uz kādu no zāles, kas ietilpst tirozīnkināzes inhibitoru kategorijā. Turklāt ir ļoti svarīgi, lai nekad nesmēķētājiem būtu veikta testēšana, jo nekad nesmēķētāju vidū ir augsts mutāciju un pārkārtošanas gadījumu skaits.
ROS1 pozitīvs plaušu vēzis
ROS1 pozitīvs plaušu vēzis ir plaušu audzējs, kas pozitīvi pārbauda ROS1 gēnu pārkārtošanos, kas ir viena no zināmajām "vadītāja mutācijām", kas konstatēta plaušu vēža gadījumā. ROS1 pozitīvs plaušu vēzis veido tikai vienu procentu līdz diviem procentiem plaušu vēža. Bet, ņemot vērā kopējā plaušu vēža risku, tā joprojām ir daudzi cilvēki ar šo slimību.
Pirmoreiz tika atklāti ROS1 pārkārtošanas gadījumi glioblastomas multiformā, smadzeņu vēža formā, un tie tika atklāti arī dažos citos vēža veidos, tostarp olnīcu vēzis, kolorektālā karcinoma, kuņģa vēzis un holangiokarcinoma.
Ir svarīgi uzsvērt, ka gēnu pārkārtošanās veids, par kuru mēs runājam, ir iegūtās ģenētiskās pārmaiņas. Atšķirībā no dažām ģenētiskajām mutācijām un pārkārtošanām, ar kurām cilvēki ir dzimuši, daži no kuriem var predisponēt cilvēkus pret vēzi, ROS1 gēnu pārkārtošanās nav no dzimšanas. Jums nav jāuztraucas, ka jūsu bērni iemantos pārkārtojumu.
Ārstēšana
- Ķirurģija - cilvēkiem ar I pakāpi līdz IIIA stadijai var būt opioīdu plaušu vēža ārstēšana . Ne visi šo posmu audzēji ir darbināmi, bet, kad tie ir, operācija var piedāvāt iespēju izārstēt.
- Ķīmijterapija - Bez mērķtiecīgas terapijas, daži ķīmijterapijas līdzekļi ir efektīvi arī ROS1 pozitīvos audzējos. ROS1 pozitīvs plaušu vēzis, šķiet, ir īpaši jutīgs pret ķīmijterapijas zāļu Alimta (pemetreksedu), kurā vairāk nekā 50 procenti cilvēku atbildēja uz šo zāļu lietošanu vienā pētījumā.
- Mērķa terapija -Xalkori (krizotinibs) ir tirozīna kināzes inhibitors, kas sākotnēji tika apstiprināts ALK pozitīvam plaušu vēzim. Pirmajā rindā ir ieteicama pirmā rinda, tas ir, pirms jebkuras citas ārstēšanas (vienlaicīgi var izmantot citus ārstēšanas līdzekļus), kā arī ikvienam, kam iepriekš bijusi slimības ārstēšana. Šis zāles tika apstiprinātas attiecībā uz ALK pozitīvu plaušu vēzi 2013. gadā un izraisīja satraukumu vēlāk, kad I fāzes klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem ar ROS1 plaušu vēzi atbildes reakcija bija vēl labāka par šo zāļu lietošanu. Šajos klīniskajos pētījumos cilvēku skaits, kuri reaģēja uz šo zāļu lietošanu, bija no 70 līdz 80 procentiem. 2015. gada aprīlī zāles saņēma atklātu terapijas apzīmējumu ROS1 pozitīva plaušu vēža ārstēšanai. Loratinibs, ja tas ir apstiprināts tiem pacientiem, kuriem vēzis ir attīstījies uz Xalkori. Ignita (entretinibs) nevēlas strādāt tiem, kuriem Xalkori nav izdevies, bet var būt noderīgi tiem, kam ir metastāzes smadzenēs.
- Klīniskie pētījumi. Citas zāles, īpaši mērķtiecīgas terapijas, tiek pētītas klīniskajos pētījumos cilvēkiem ar ROS1 pozitīvu plaušu vēzi. Dažas no tām ir Zikadija (ceritinibs), kas ir vēl viena krizotiniba lietotā zāle, kas ir apstiprināta ALK pozitīvam plaušu vēzim. Citas zāles, kuras tiek pētītas attiecībā uz plaušu vēzi, kas pozitīvi ietekmē ROS1 pārkārtošanu, ir Cometriq (kabozantinibs) un citi. Lai uzzinātu vairāk par klīniskajiem pētījumiem par plaušu vēzi, apsveriet iespēju sazināties ar bezmaksas klīnisko pētījumu atbilstības dienestu, kas pieejams visiem plaušu vēža pacientiem.
Smadzeņu metastāzes
ROS1 pozitīvas plaušu vēzis pārāk bieži izplatās smadzenēs. Tiek lēsts, ka pirmajos divos ārstēšanas gados no 25 līdz 40 procentiem cilvēku, kuriem diagnosticēts nesīkšūnu plaušu vēzis, radīs smadzeņu metastāzes.
Diemžēl Xalkori (krizotinibs) cilvēkiem ar ROS1 pozitīvu plaušu vēzi ļoti nedomā smadzeņu metastāzēs. Šīs zāles, kā daudzi, ļoti labi nešķērso asins-smadzeņu barjeru . Asins un smadzeņu barjera ir specializētu membrānu kontroles sistēma, kas darbojas, lai novērstu toksīnu (kā arī ķīmijterapijas zāļu) ieplūšanu smadzeņu jutīgajā vidē.
Radiācijas terapija metastāzēm smadzenēm cilvēkiem ar plaušu vēzi var būt diezgan laba. Un tika konstatēts, ka cilvēkiem ar ROS1 pārkārtošanos ir audzēji, kas var būt īpaši jutīgi pret šiem ārstēšanas veidiem. Radiāciju var dot pāris dažādos veidos:
- Stereotaksiskā staru terapija - Šajā pieejā, ko jūs varat dzirdēt sauc par "Cyberknife" vai gamma nazis, starojums tiek piegādāts lokalizētiem plankumiem smadzenēs.
- Veselas galvas staru terapija - ar visu smadzeņu staru terapiju, visas smadzenes tiek ārstētas ar radiāciju.
Izvēle starp šīm divām terapijām ir diskusiju joma. Stereotaksiska radioterapija, jo tā apstrādā tikai nelielu smadzeņu daļu, ir mazāk blakusparādību. Tomēr visa smadzeņu staru terapija var mazināt iespēju atkārtotām metastāzēm smadzenēs - tas ir tas, kas ir ļoti izplatīts cilvēkiem, kuriem jau ir smadzeņu metastāzes.
Šajos lēmumos ir nozīme arī "klipu" skaitam. Cilvēkiem, kuriem ir vairāk par trim vai četrām metastāzēm, stereotaksisko metodi var vieglāk ārstēt nekā tiem, kuriem ir vairākas metastāzes.
Narkotiku izturība
Lielākā daļa cilvēku Xalkori (krizotinibs) izrādās izturīgi pret jaunām iegūtajām mutācijām. Šajā grupā jauni medikamenti Cometriq (kabozantinibs) sākotnējos pētījumos ir ļoti daudzsološi. Šķiet, ka spēja pārvarēt šo sekundāro mutāciju pretestību agrīnā pētījumā.
Uzmanību attiecībā uz E vitamīnu un Crizotinibu
Pētījumi 2017. un 2018. gadā liecina, ka E vitamīna sastāvdaļa, ko sauc par a-tokoferolu, var ievērojami samazināt krizotiniba efektivitāti. Tā kā lielākā daļa E vitamīna piedevu, kā arī vitamīnu, kas satur E vitamīnu, ir daļēji vai galvenokārt a-tokoferols, šīs piedevas jāizvairās, ja vien tās nav īpaši noteikušas jūsu onkologs.
Prognozes
ROS1 pozitīvas plaušu vēzis mēdz būt agresīvs un augt un izplatīties diezgan strauji, bet arī reaģēt gandrīz bezprecedenta veidā mērķtiecīgai terapijai. Tā kā ārstēšana tika nesen apstiprināta, ir grūti noskaidrot, kāda būs vidējā paredzamā dzīves ilguma. Bet līdz šim redzamās atbildes ir iedrošinošas.
Vienā pētījumā vidējais laika daudzums, ko Xalkori strādāja (laiks, pēc kura puse cilvēku pārtrauca darbu, bet turpināja strādāt otrajā pusē), bija 17 mēneši; lielākā daļa ārstēto cilvēku atbildēja uz šo zāļu lietošanu.
Tiek cerēts, ka, kad cilvēki kļūs rezistenti pret šo medikamentu, citi būs pieejami, apstiprināti vai klīniskajos pētījumos, kas pēc tam var aizstāt zāles, kas pārtraucis darbu. Kā atzīmēts, ir pazīmes, ka tas var būt gadījumā.
Cerams, ka tuvākajā nākotnē plaušu vēzis ar šīm mutācijām un pārkārtošanām tiks pielīdzināts hroniskai slimībai, piemēram, kā mēs ārstējam diabētu. Pat ja vēzis vēl nav izārstējams, tas, cerams, būs kontrolējams.
Atbalsts un kopiena
Ir izveidojusies brīnišķīga cilvēku grupa ar ROS1 pozitīvu plaušu vēzi. ROS1Ders ir saistījušies, lai paātrinātu pētījumus par ROS1 pozitīvo audzēju ārstēšanu. Tā kā šis ir salīdzinoši reti sastopams audzēja molekulārais profils, daudzi Kopienas onkologi nav pazīstami ar jaunākajiem pieejamiem pētījumiem un klīniskajiem pētījumiem. Tās vietnē ir saites ar topošajiem klīniskiem un pētniekiem, kas pētījuši ROS1 pozitīvu plaušu vēzi, ja ārsts vēlas konsultēties ar kādu no pētījuma centrā. Globālā ROS1 iniciatīva ir partnerība, kas savieno pētniekus, pacientus, aprūpētājus un ārstu visā pasaulē, lai uzlabotu pacientu iznākumu un paātrinātu pētniecību.
Vārds no
Nevienam nedrīkst iziet tikai plaušu vēzi. Ja jūsu mīļotajam ir diagnosticēts plaušu vēzis, izskatiet šīs domas par to, kad jūsu mīļotajam ir plaušu vēzis .
Iesaistīšanās plaušu vēža apvidos var būt ļoti noderīga, pat tiem, kas parasti izvairās no grupām. Tā kā ROS1 pozitīvs plaušu vēzis ir diezgan reti sastopams, ir maz ticams, ka jūs atradīsit daudzus cilvēkus savā kopienā, kuriem ir tādas pašas fiziskās un emocionālās problēmas, kādas jūs esat.
2015. gadā LUNGevity HOPE augstākā līmeņa sanāksmē izveidoja grupu, kuras sastāvā ir tikai cilvēki, kas saskaras ar ROS1 pozitīvu plaušu vēzi. Tas ir aizraujošs laikmets cilvēkiem ar plaušu vēzi, jo pacienti strādā blakus ārstiem ne tikai, lai saprastu viņu slimību, bet arī sniedz ieguldījumu pētniecībā, kas vēl ir jādara.
Avoti:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al. Foretinibs ir spēcīgs oncogēno ROS1 saplūšanas proteīnu inhibitors. Amerikas Savienoto Valstu Nacionālās Zinātņu akadēmijas darbi . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilons, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. Jauna pacientiem ar ROS1-pārkārtota plaušu vēža pacientiem, kuri reaģē uz kabazantiniba terapiju, ir novērota krizotiniba rezistenta šķīdinātāja-priekšējās mutācijas. Klīniskā vēža pētījumi . 2015. gada 16. decembris.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et al. Cabozantinib pārklāj krizotiniba rezistenci pret ROS1 kodolsintēzes pozitīvo vēzi. Klīniskā vēža pētījumi . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nikolas, M. un R. Salgia. ROS1 pārkārtotas nesīkšūnu plaušu vēža smadzeņu metastāzes reaģē uz mazu devu staru terapiju. Klīniskās neirozinātnes žurnāls . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Krizotiniba terapija progresējošas plaušu adenokarcinomas gadījumā un ROS1 pārgrupēšanās: rezultāti no EUROS1 kohortas. Klīniskās onkoloģijas žurnāls . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L, un J. Neal. Individuāli pielāgota, ar genotipu orientēta terapija progresējošam nesīkšūnu plaušu vēzim. UpToDate 01.12.16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Crizotinibs ROS-1 pārkārtotajā nesīkšūnu plaušu vēzē. New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Validating ROS1 pārkārtošana kā terapeitisko mērķi non-sīkšūnu plaušu vēzis. Klīniskās onkoloģijas žurnāls . 2015. gada 9. februāris.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. E-vitamīna, a-tokoferola, galvenā sastāvdaļa inhibē Crizotiniba pret šūnu apmatojuma aktivitāti, ko pārveido EML4-ALK. Eiropas Farmakoloģijas Vēstnesis . 2018. gada 11. februāris (Epub pirms drukāšanas).