ALK pozitīvas plaušu vēža definīcija un ārstēšana

EML4-ALK plaušu vēzis un Crizotiniba loma

Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir ALK pārgrupēšanās vai ALK pozitīvs plaušu vēzis, jūs varat justies kā valstī, kurā runā svešvaloda bez tulka. Kāda ir ALK, cik bieži ir ALK pārgrupēšanās un kā tiek ārstēti cilvēki ar ALK pozitīvu plaušu vēzi?

ALK mutācijas definīcija

ALK pārgrupēšanās ir novirzes gēnā, kas var rasties vēža šūnās, piemēram, plaušu vēža šūnās.

Kā ātrs pārskats, gēni ir mūsu hromosomu daļas mūsu DNS, kas kodē tādas lietas kā acu krāsa un matu krāsa. Tie ir arī plāns, kas kodē olbaltumvielas, kurās tiek veikti procesi, kas uztur mūsu ķermeņus nevainojami, vai arī izraisa šūnas sadalīšanos un augšanu.

Vēža šūnas ir šūnas, kas ir pārcietušas vairākas gēnu mutācijas - izmaiņas gēnos - kļūstot par vēža šūnām. Tāpat kā cilvēki, katrs vēzis ir atšķirīgs un veic dažādas mutācijas un ģenētiskas izmaiņas. Šie mutated gēni savukārt kodē olbaltumvielām, kas ir patoloģiskas un veic ārkārtas funkcijas, piemēram, vēdera izaugsmes vadīšanu.

2007. gadā atklātā ALK mutācija ir mutācija gēnā, ko sauc par ALK (anaplastiska limfomas kināze). Precīzāk, šī mutācija faktiski ir gēnu pārgrupēšanās - divu gēnu, kas pazīstams kā ALK un EML4 (ar echinoderm microtubules saistīta proteīna piemēram, 4.) Šis patoloģiskais gēns (fusion gēns), savukārt, kodē patoloģisku proteīnu, ko sauc par tirozīnkināzi (ir daudz veidu tirozīna kināzes).

Tirozīna kināzes ir fermenti (olbaltumvielas), kas darbojas kā ķīmiskie ziņotāji, nosūtot signālus šūnu augšanas centram, kas norāda, ka šūnu dala un vairojas. Simplistiski tirozīnkināze "pavada" vai nosaka vēža augšanu (mutācijas, piemēram, EML4-ALK saplūšanas gēns, ir pazīstamas kā "vadītāja mutācijas").

Šī atklājuma aizraujošā daļa ir tā, ka tagad dažus vēzi var ārstēt ar tirozīna kināzes inhibitoriem, medikamentiem, kas bloķē tirozīna kināzi (šajā gadījumā sintezējošo olbaltumvielu EML4-ALK) un kavē vēža augšanu, bloķējot signālus, kas izstaro šūnu dalīt. Galvenokārt kontrolējot vēža "ieslēgšanās-izslēgšanas" slēdzi, šīs zāles ir uzlabojušas dažu tādu cilvēku dzīvi, kas dzīvo ar vēzi, kuriem ir ALK mutācijas.

Daži cilvēki ir iepazinušies ar citu mutāciju, kas konstatēta dažiem cilvēkiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, ko sauc par EGFR mutāciju . Šī mutācija izraisa arī neparastu tirozīnkināzes proteīnu veidošanos, un EGFR tirozīna kināzes inhibitors Tarceva (erlotinibs) ir pagarinājis daudzu cilvēku dzīvību ar plaušu vēzi, kuriem ar šo mutāciju ir pozitīvs audzējs.

Turpmāk sniegtajos rakstos runāts par mutāciju nozīmi vēža šūnās:

Kas ir ALK pozitīvs plaušu vēzis?

ALK pozitīvs plaušu vēzis attiecas uz cilvēkiem, kuriem ir plaušu vēzis, kas pozitīvi pārbauda ALK mutāciju (EML4-ALK fusion gēnu). Šī mutācija sastopama trijos līdz pieci procenti cilvēku ar nesīkšūnu plaušu vēzi . Tas var likties kā neliels skaits no pirmā acu uzmetiena, taču, ņemot vērā to, ka ASV katru gadu plaši tiek diagnosticēts plaušu vēzis (aptuveni 201 000 ir pārsniedz 200 000), faktiski šis skaitlis ir diezgan liels.

Vai ALK atkārtojumi ir redzami tikai plaušu vēzē?

Šis EML4-ALK saplūšanas gēns ir sastopams arī dažiem cilvēkiem ar neiroblastomu un anaplastisko lielu šūnu limfomu .

Mutacijas precizēšana cilvēkiem ar vēzi

Neskaidrs un svarīgs fakts ir tas, ka EML4-ALK fusion gēns nav iedzimta mutācija, piemēram, BRCA1 un BRCA2 mutācijas dažiem cilvēkiem ar krūts vēzi (un dažiem citiem vēža veidiem). Cilvēki, kuriem EML4 ir pozitīvs plaušu vēzis -ALK kodolsintēzes gēns nav dzimis ar šūnām, kurām bija šī mutācija, un nav mantojusi tendenci iegūt šo mutāciju no saviem vecākiem. Tā vietā šī ir iegūta mutācija, kas dažās vēža šūnās attīstās kā daļa no vēža attīstības.

Diagnoze

ALK mutāciju diagnosticē audzēja parauga molekulāro profilu noteikšana. Tas ir svarīgi, veicot šo testēšanu, lai iegūtu atbilstošu audu piedāvājumu no plaušu biopsijas vai plaušu vēža operācijas. Pētnieki arī meklē veidus, kā noteikt, vai ALK mutācija ir sastopama pirms ģenētiskās pārbaudes vai var aizstāt ģenētisko testēšanu. Dažas lietas, kas liecina par ALK mutāciju, var būt:

Tomēr šajā laikā molekulārā profilēšana (ģenētiskā pārbaude) joprojām ir labākais tests un aprūpes standarts.

Kurš, iespējams, ir ALK mutācija?

Plaušu vēzim sastopamās mutāciju veidi atšķiras atkarībā no plaušu vēža veida . EML4-ALK saplūšanas gēni visbiežāk sastopami cilvēkiem ar nesīkšūnu plaušu vēža veidu, ko sauc par plaušu adenokarcinomu . Tas nozīmē, ka retos gadījumos ALK tika atklāts cilvēkiem ar plaušu plaušu šūnu karcinomu (cita veida nesīkšūnu plaušu vēzi) un sīkšūnu plaušu vēzi .

Ir arī daži cilvēki, kuri, visticamāk, ir ALK fusion gēns. Tas ietver jaunākus pacientus, cilvēkus, kuri nekad nav smēķējuši (vai ļoti maz kūpināti), sievietes un personas ar austrumu austrumu etnisko izcelsmi . Nesenā pētījumā tika konstatēts, ka pacientiem, jaunākiem par 40 gadiem, EML4-ALK kodolsintēzes gēns bija pozitīvs gandrīz 50% laika (atšķirībā no 3 līdz 5 procentiem visu vecumu cilvēkiem ar plaušu vēzi).

Kam vajadzētu pārbaudīt ALK mutāciju (pārkārtošanās)?

Vairākas organizācijas ir strādājušas kopā, lai izstrādātu vadlīnijas par to, kam būtu jāpārbauda ALK mutācija. Vienprātība bija tāda, ka visiem pacientiem ar progresējošas stadijas adenokarcinomu jāpārbauda gan ALK, gan EGFR mutācijas neatkarīgi no dzimuma, smēķēšanas vēstures, citiem riska faktoriem un rases.

Viens ierobežojums ir tas, ka dažiem audzējiem ir teritorijas, kas, šķiet, ir dažāda veida plaušu vēzis. Piemēram, audu daļa vienā biopsijas daļā var izskatīties kā adenokarcinoma, un audi citā biopsijas parauga daļā var izskatīties kā mazs šūnu plaušu vēzis.

Ir daži izņēmumi, ko ārsti var izdarīt šajās vadlīnijās. Piemēram, testēšanu var ieteikt kādam, kurš nekad nav smēķējis, kaut arī to plaušu vēža veids nav adenokarcinoma. Šīs vadlīnijas, visticamāk, mainīsies, jo tiek uzzināt vairāk par šīm mutācijām, kā arī tiek atklātas citas mutācijas un izstrādātas turpmākās ārstēšanas metodes.

Kā ārstē ALK pozitīvu plaušu vēzi?

Lai gan ALK plaušu vēža pārkārtošana tika atklāta 2007. gadā, FDA jau ir apstiprinājusi ārstēšanu (šobrīd četri) cilvēkiem, kuriem ir šī mutācija (un arī metastātiskais plaušu vēzis). Šis FDA apstiprinājums - tikai 4 gadus pēc atrades pārkārtošanās - ir aizraujošs, pateicoties plaušu vēža ārstēšanai, kas pēdējo gadu desmitu laikā nav ievērojami palielinājusi dzīvildzi.

Sāksim ar runu par pirmo apstiprināto zāļu lietošanu, un pēc tam norādiet papildu zāles, kas tagad ir apstiprinātas tiem, kam ir ALK pārkārtošana

Kā tas darbojas ? Zālēm - Xalkori (krizotinibs) ir tirozīnkināzes inhibitors. Šajā gadījumā Xalkori saistās ar tirozīna kināzes receptoru plaušu vēža šūnu virsmā un inhibē patoloģisku ALK proteīnu. Vienkāršākais veids, kā to izprast, ir domāt par tirozīna kināzes receptoru kā slēdzeni, un tirozīnkināzes proteīnu (ko rada patoloģisks gēns) kā atslēgu. Cilvēkiem ar ALK mutāciju ir patoloģiska atslēga. Kad taustiņš ir "ievietots", signāli tiek nosūtīti uz izaugsmes centru, lai šūnas sadalītos, neapstājoties. Tādi medikamenti kā Xalkori, bloķējot atslēgas caurumu, ir tādi kā, piemēram, ja pie durvju atslēgas caurules ir piepildīts betons. Tā kā atslēga (patoloģiska olbaltumviela) nespēj ievadīt slēdzeni (saistās ar receptoru), signāls šūnai sadalīšanai un augšanai nekad nesasniedz kontroles staciju, un šūnu dalīšana (audzēja augšana) tiek apturēta.

Cik labi tas darbojas? Pētījumos atklājās, ka ārstēšana ar Xalkori izraisa mediānu 7 līdz 10 mēnešus ilgas bez slimības progresēšanas. Ir apmēram 50 līdz 60% zāļu atbildes reakcijas. Tas var izrādīties dramatisks, it īpaši, salīdzinot ar dažu citu vēža ārstēšanu, taču ir vērts atzīmēt, ka šo pētījumu cilvēki jau bija saņēmuši un izturējuši iepriekšējo ķīmijterapiju, un paredzamā atbildes reakcija uz turpmāku tradicionālo ķīmijterapiju bija tikai aptuveni 10% izdzīvošana bez slimības progresēšanas aptuveni 3 mēnešus.

Lai gan atbildes reakcija ar Xalkori ir labāka nekā ar standarta ķīmijterapiju, pētījumos nav konstatēts, ka Xalkori palielina kopējo dzīvildzi . Tomēr, lai gan izdzīvošana ir svarīga, arī dzīves kvalitāte ir svarīga. Iespējama vēža progresēšanas aizkavēšana, iespējams, mazina simptomus, kas saistīti ar vēzi, un faktiski ar Xalkori ārstētiem pacientiem bija mazāk simptomu, kas saistīti ar viņu plaušu vēzi (mazāk elpas trūkuma , sāpes krūtīs un nogurums). Nav arī skaidrs, vai šis pētījums ir precīzi novērtēts jo šajā pētījumā cilvēkiem ļāva "pāriet" un izmantot citu ārstēšanu, ja viņu simptomi attīstās. Vairāk cilvēku pārtrauca ķīmijterapiju un pārslēdza uz krizotinibu, nekā otrādi.

Tā kā Xalkori tika apstiprināts, ir apstiprinātas citas zāles ALK pozitīvā plaušu vēža ārstēšanai. Tie ietver:

Turklāt tika apstiprināta jauna zāles ALK pozitīvā plaušu vēža ārstēšanai, Alunbrig (brigatnībs), kas notiks 2017. gada 28. aprīlī.

Pašlaik tiek domāts, ka alektinibam ir lielāka dzīvildze bez progresijas nekā krizotinibs (25,7 mēneši vs 10,4 mēneši), un tam ir mazāk blakusparādību. Tas nozīmē, ka ir svarīgi runāt ar savu onkologu par to, kura no šīm zālēm visticamāk vislabāk jums palīdzēs.

Ir svarīgi paturēt prātā, ka tirozīna kināzes inhibitori nav līdzeklis pret plaušu vēzi , bet gan kaut kas tāds, kas ļauj audzējam "palikt pārbaudīt" daudz kā cukura diabēta zāles, var kontrolēt šo slimību, bet to neārstē. Tiek cerēts, ka nākotnē plaušu vēzi, vismaz noteiktus veidus ar noteiktiem mutācijām, var ārstēt tāpat kā citas hroniskas slimības, piemēram, diabētu.

Pretestība

Diemžēl, pat ja vairāk nekā puse no cilvēkiem labi reaģē uz ārstēšanu, pretestība laika gaitā gandrīz vienmēr attīstās un zāles zaudē efektivitāti. Cilvēkiem, kam ir izturība, joprojām ir pieejamas iespējas. 2013. gadā Avelinibam tika piešķirts izrāvienu saraksts cilvēkiem ar ALK pozitīvu plaušu vēzi, kas ir izturīga pret krizotinibu. 2014. gada martā FDA piešķīra vēl vienu zāļu - Zykadia (ceritinibu) - progresīvu ārstēšanu. Sākotnējā atbildreakcija pret Zykadia bija līdzīga Xalkori atbildes reakcijai. Turklāt - daudzi cilvēki, kuri bija izrādījuši pretestību pret Xalkori, atbildēja uz Zikada. Klīniskos izmēģinājumos tiek pētītas jaunas zāles cilvēkiem, kuriem attīstās rezistence, un daži pētnieki cer, ka nākotnē pacienti var tikt pakļauti vienlaicīgai ārstēšanai ar šīm zālēm, kad attīstās rezistence.

Turklāt audzēji bieži mainās (attīstās jaunas mutācijas) laika gaitā. Dažreiz medikamenti, kas vērsti uz citu ārstējamu mutāciju (piemēram, EGFR), var strādāt pat tad, ja audzējs sākotnēji nav pozitīvs attiecībā uz EGFR mutāciju. Tiek cerēts, ka tuvākajā nākotnē mēs spēsim ārstēt plaušu vēzi - vismaz šo apakštipu - tāpat kā mēs ārstējam citas hroniskas slimības.

Kura narkotika ir vislabākā?

Šobrīd notiek klīniskie pētījumi, mēģinot uzzināt vairāk par to, kura no četrām pieejamajām zālēm tagad ir vislabākā. Ir daži pierādījumi tam, ka jaunākas zāles (gan ar ALK pārkārtošanu, gan ar citām mutācijām) var labāk ārstēt metastāzes smadzenēs. Pateicoties asins-smadzeņu barjeras klātbūtnei, virkne stingri austu kapilāru, kas daudzos toksīnus (tostarp ķīmijterapiju un mērķtiecīgas terapijas novērš) iekļūst smadzenēs, daudzas zāles, kuras mūsdienās ir pieejamas plaušu vēža ārstēšanai, nav efektīvas pret smadzenēm metastāzes. Tiem, kam ir tikai daži smadzeņu metastāzes, stereotaksiska smadzeņu staru terapija (SBRT) vai kiber nazis piedāvā iespēju tos ārstēt, bet ideālā gadījumā nākotnē mums būs zāles, kas arī var labāk risināt šīs problēmas.

Uzmanību par vitamīnu E papildinājumiem

Mēs vienmēr piesardzīgi informējam cilvēkus par jebkādu piedevu lietošanu vēža ārstēšanā, iepriekš neapspriežoties ar onkologu, un tas ir svarīgi, lietojot krizotinibu (un, iespējams, arī citas mērķtiecīgas terapijas). 2018. gadā tika konstatēts, ka E vitamīna sastāvdaļa, ko sauc par a-tokoferolu, var būtiski ietekmēt ārstēšanu ar krizotinibu. E vitamīns (vai vismaz šis komponents) gan sašaurināja krizotiniba aktivitāti, gan arī inhibēja vēža šūnu nāvi, ko izraisīja krizotiniba lietošana. Izrādījās, ka tas attiecas tikai uz a-tokoferolu, nevis uz citu vitamīna E sastāvdaļu, piemēram, y-tokoferolu. Tas nozīmē, ka daudzi E vitamīna piedevas un citi vitamīnu piedevas, kas satur E vitamīnu, bieži ir a-tokoferols kā galvenā sastāvdaļa.

Ārstēšanas blakusparādības

Tāpat kā ar daudzām vēža ārstēšanas metodēm, tādām zālēm kā Xalkori ir blakusparādības. Par laimi daudzi no tiem ir daudz mīkstāki nekā cilvēki, kas piedzīvo tradicionālās ķīmijterapijas laikā. Visizplatītākie simptomi, ar kuriem saskaras cilvēki, lietojot Xalkori, ir redzes traucējumi, caureja, slikta dūša, elpas trūkums un patoloģiski aknu darbības testi. Ir novērota reti sastopama, bet smaga blakusparādība, kas izpaužas kā intersticiāla plaušu slimība, kas var būt letāla.

Nākotne

ALK fusion gēns ir tikai viens no daudziem mutācijām, kas sastopamas plaušu vēža šūnās. Tiek cerēts, ka, tā kā tie ir labāk saprotami, būs pieejamas jaunas mērķtiecīgas ārstēšanas metodes, kas ne tikai novērsīs pretestību, bet arī novirza citus novirzes (vadītāju mutācijas) vēža šūnās. Attiecībā uz krizotinibu tiek domāts, ka zāles var palīdzēt arī dažiem cilvēkiem, kuriem nav ALK fusion gēna, bet tiem ir arī citi patoloģiski tirozīna kināzes gēni (piemēram, ROS1 pārgrupēšanās ).

Nobeiguma komentāri

Lai izmantotu medikamentus, kas mērķē mutācijas, piemēram, ALK, cilvēkiem ar plaušu vēzi jākontrolē mutācijas dēļ. Kaut arī vadlīnijas iesaka testēt ikvienam ar progresējošu adenokarcinomu, un šīs tehnoloģijas izmantošana pieaug, joprojām ir daudz cilvēku, kuriem nekad netika piedāvāts tests.

Tam ir daži iemesli. Viens no tiem ir tas, ka šī ir ļoti strauji mainīgā medicīnas joma, un neviens ārsts nevar būt virs katras jaunas atradnes. Uzdot jautājumus. Izmēģiniet nelielu pētījumu (vai jums ir draugs vai mīļākais, kurš izpēta savu audzēju). Apsveriet iespēju iegūt otru viedokli vēža centrā, kas redz plašu plaušu vēža pacientu skaitu.

Vēl viena problēma ir izmaksas. Jaunākās zāles, kuru mērķauditorija tiek novirzīti vēža šūnu anomālijām, parasti ir ar strauju cenu zīmi. Bet ir pieejamas iespējas. Tiem, kuriem nav apdrošināšanas, ir arī valdība, kā arī privātas programmas, kas var palīdzēt. Tiem, kuriem ir apdrošināšana, palīdzības programmas var palīdzēt segt izmaksas. Dažos gadījumos zāļu ražotājs var piegādāt zāles par samazinātu cenu. Un pats svarīgākais ir tas, ka kā klīniskā pētījuma dalībnieks zāles, kā arī biroja apmeklējumi bieži tiek piedāvāti bez maksas.

Kā pēdējo piezīmi, neatkarīgi no tā, cik daudz jūs mācāties no medicīnas komandas, nav nekā tāda dzirde no cilvēkiem, kuri patiešām ir turējuši un saņēmuši ārstēšanu, ko jūs, iespējams, saņemsit. Pārbaudiet atbalsta grupas cilvēkiem ar plaušu vēzi un jautāt, vai kādam citam ir ALK mutācija. Dažām organizācijām, tādām kā LUNGevity, ir atbilstošs pakalpojums (LUNGevity LifeLine), kurā tās var pat saskaņot jūs ar kādu ar plaušu vēzi, kuram ir līdzīgs audzēja veids un stadija.

> Avoti:

> Amerikas vēža pētījumu asociācija. Jaunu atradumu atklātie durvis racionālai plaušu vēža ārstēšanas stratēģijai. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/

> Bang, Y. ALK pozitīvu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšana. Patoloģijas un laboratorijas medicīnas arhīvi . 2012. 136 (10): 1201-4.

> Calio, A. et al. ALK / EML4 kodolsintēzes gēnu var atrast tīrā plaušu vēzis. Torakālās onkoloģijas žurnāls . 2014. 9 (5): 729-32.

> Doebele, R. et al. Pacientiem ar ALK gēnu pārkārtota nesīkšūnu plaušu vēzi rezistences pret krizotinibu mehānismi. Klīniskā vēža pētījumi . 2012. 18 (5): 1472-82.

> Dacic, S. Molekulārā ģenētiskā testēšana plaušu adenokarcinomas gadījumā: praktiska pieeja klīniski nozīmīgām mutācijām un translocācijām. Klīniskās patoloģijas žurnāls . 2013. gada 25. jūnijs (Epub pirms drukāšanas).

> Forde, P., un C. Rudin. Crizotinibs nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā. Ekspertu atzinums farmakoterapijā . 2012. 13 (8): 1195-201.

> Garber, K. ALK, plaušu vēzis un personalizētā terapija: nākotnes perspektīva? . Nacionālā vēža institūta žurnāls . 2010. 102 (10): 672-675.

> Katayama, R. et al. Iedarbinātās krizotiniba rezistences mehānismi ALK pārgrupētās plaušu vēzis. Zinātnes pārejas medicīna . 2012. 4 (12): 120ra17.

> Katayama, R. et al. Divas novatoriskas ALK mutācijas vidēji iegūst pretestību nākamās paaudzes ALK inhibitoram Alektinibam. Klīniskā vēža pētījumi . Publicēts tiešsaistēPirmais 2014. gada 16. septembris.

> Kim S. et al. Ģenētisko izmaiņu, kas saistītas ar iegūto krizotiniba rezistenci ALK pārkārtotajā plaušu vēzē, heterotērība. Torakālās onkoloģijas žurnāls . 2013. 8 (4): 415-22.

> Lindeman, N. et al. Molekulārās testēšanas vadlīnijas plaušu vēža pacientu izvēlēšanai EGFR un ALK tirezīna kināzes inhibitoriem: American Pathologists koledžas vadlīnijas, Starptautiskā apvienotā pētījumu par plaušu vēzi un Molekulārās patoloģijas asociācija. Molekulāro diagnostikas žurnāls . 2013. 15 (4): 415-53.

> Nagashima, O. et al. Augsta gēnu patoloģiju izplatība jauniem pacientiem ar plaušu vēzi. Torakāro slimību žurnāls . 2013. 5 (1): 27-30.

> Ou, S. et al. Crizotinibs ALK pārkārtotajam nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā: veiksmes stāsts, ar kura palīdzību otrā desmitgade molekulāri mērķorientētas onkoloģijas terapijas laikā. Onkologs . 2012. 17 (11): 1351-75.

> Pluzanski, A., Piorek, A., un M. Krzakowski. Crizitinibs nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā. Mūsdienu Onkoloģija (Pozna) . 2012. 16 (6): 480-484.

> Ren, S. et al. Vadītāja mutāciju analīze sievietēm nesmēķētāju Āzijas slimniekiem ar plaušu adenokarcinomu. Šūnu bioķīmija un biofizioloģija . 2012. 64 (2): 155-60.

> Shaw, A. et al. Crizotinibs pret ķīmijterapiju ar uzlabotu ALK pozitīvu plaušu vēzi. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.

> Sundem G. Kolorādo Universitātes Vēža centrs. ALK pozitīvs plaušu vēzis attīsta krizotiniba rezistenci - tagad ko? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/

> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. E-vitamīna, a-tokoferola, galvenā sastāvdaļa inhibē Crizotiniba pret šūnu apmatojuma aktivitāti, ko pārveido EML4-ALK. Eiropas Farmakoloģijas Vēstnesis . 2018. gada 11. februāris (Epub pirms drukāšanas).