PCSK9 inhibitori rāda solījumu, bet mums ir nepieciešams daudz vairāk informācijas
Jauna antiholesterīna zāļu klase - PCSK9 inhibitori - kardioloģijas kopienā rada daudz buzz, un dažādi ziņojumi liecina, ka šīs jaunās zāles var būt lieliska alternatīva pacientiem, kuriem ir grūtības lietot statīnus . Pirmie divi PCSK9 inhibitori-Repatha (evolucumabs) un Praluent (alirocumabs) - tika apstiprināti lietošanai 2015. gadā.
PCSK9 inhibitori var patiešām veidot lielu izrāvienu holesterīna līmeņa pazemināšanā.
Tomēr to ilgtermiņa drošība un efektivitāte vēl nav pilnībā noteikta. Šī, un to ļoti augstās izmaksas, ļauj lielākajai daļai ārstu šobrīd neapzinās viņu pienācīgo vietu klīniskajā medicīnā.
Kā darbojas PCSK9 inhibitori?
Šīs zāles inhibē holesterīna līmeņa regulatoru, ko sauc par "proprotein converase subtilisīnu / keksīnu 9" (PCSK9) aknās. Aknu šūnu virsmā ir ZBL receptori, kas saistās ar cirkulējošām ZBL daļiņām (kas satur ZBL holesterīnu ) un noņem tās no asinīm. Gan ZBL daļiņas, gan ZBL receptori tiek pārvietoti aknu šūnās, kur ZBL daļiņas ir sadalītas. Pēc tam ZBL receptori atgriežas aknu šūnu virsmā, kur viņi var "notvert" daudzas ZBL daļiņas.
PCSK9 ir regulējošs proteīns, kas arī saistās ar ZBL-receptoriem. LDL receptori, kuriem ir saistoši PCSK9, netiek atkārtoti pārstrādāti atpakaļ šūnu virsmā, bet tiek sadalīti šūnā.
Tādēļ PCSK9 ierobežo aknu spēju no asinsrites izņemt ZBL holesterīnu. Novatorējot PCSK9, šīs jaunās zāles efektīvi uzlabo aknu spēju noņemt ZBL holesterīnu un samazina ZBL līmeni asinīs.
Ja lielas devas statīna terapijai pievieno PCSK9 inhibitoru, ZBL holesterīna līmenis regulāri tiek ievadīts zem 50 mg / dl un bieži vien līdz 25 mg / dL vai mazāk.
PCSK9 inhibitori
Kad 2000. gada sākumā atklāja PCSK9 regulējošo olbaltumvielu, zinātnieki uzreiz atzina, ka šī proteīna inhibīcija ievērojami samazina ZBL holesterīna līmeni. Narkotiku uzņēmumi uzreiz sāka sacensības, lai attīstītu PCSK9 inhibitorus.
Jāatzīmē, ka divas no šīm zālēm jau ir izstrādātas un pārbaudītas klīniskajos pētījumos: evolukumabs (Repatha, izstrādāts Amgen) un alirocumabs (Praluent, izstrādāts Sanofi un Regeneron). Abas šīs zāles ir monoklonālas antivielas , kuru iedarbība ir paredzēta tikai PCSK9 un (teorētiski, vismaz) nekur citur. Tos abus lieto subkutānas injekcijas veidā (piemēram, insulīnterapiju), un tos ievada vienu vai divas reizes mēnesī.
Klīniskie pētījumi ar PCSK9 inhibitoriem
Sākotnēji klīniskie pētījumi tika veikti ar evolukumabu (OSLER pētījumi) un alikromaba (ODYSSEY pētījumi), lai novērtētu šo jauno zāļu drošumu un panesamību.
Šajos pētījumos vairāk nekā 4500 pacientu, kuru holesterīna līmenis bija izrādījies grūti ārstējams, tika lietota viena vai otra no šīm zālēm. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu PCSK9 inhibitoru kopā ar statīnu vai tikai statīnu . Ņemiet vērā, ka neviens pacients netika ārstēts tikai ar PCSK9 inhibitoru.
Visi pētījuma dalībnieki saņēma statīnus.
Rezultāti visos šajos pētījumos bija līdzīgi - ZBL holesterīns pacientiem, kuri saņēma PCSK9 inhibitoru, samazinājās par aptuveni 60 procentiem, salīdzinot ar kontroles grupām, kuras tika ārstētas tikai ar statīnu. Šie sākotnējie pētījumi nebija īpaši izstrādāti, lai novērtētu sirds un asinsvadu sistēmas traucējumu uzlabojumus, bet novērotie rezultāti cilvēkiem, kuri tika randomizēti, lai saņemtu PCSK9 inhibitoru, izskatījās daudzsološi.
2016. gada beigās GLAGOV pētījums parādīja, ka 968 cilvēkiem ar koronāro artēriju slimību (CAD), kuri tika randomizēti ārstēšanai ar vai nu ar evolokumabu, kā arī ar statīnu vai tikai ar statīnu, tiem, kas saņēma evolokumabu, vidēji bija 1% samazinājums no viņu aterosklerotiskajām plāksnēm - diezgan labvēlīgs rezultāts.
Pirmais nozīmīgais pētījums, kas tika izstrādāts, lai novērtētu klīnisko iznākumu PCSK9 inhibitoram - FOURIER pētījumam, tika publicēts 2017. gada sākumā. Šajā lielajā pētījumā piedalījās vairāk nekā 27 000 cilvēku ar CAD un atkal tika randomizēti, lai saņemtu evolokumabu un statīnu, salīdzinot ar statīnu atsevišķi. Pēc vidējā novērošanas laika 22 mēnešus klīniskie rezultāti evolokumaba grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās, lai gan tikai nelielā mērā. Konkrēti, sirdslēkmes risks tika samazināts par 1,5 procentiem, risku, ka nepieciešama invazīvā terapija arī par 1,5 procentiem, un insulta risks par 0,4 procentiem. Nāves biežums nav ievērojami samazināts. Kaut arī ir iespējams, ka klīnisko labumu apjoms uzlabosies, nodrošinot ilgākus pārraudzības laikus, kaut arī ir dokumentēts, ka tas būs nepieciešams vēl dažus gadus.
Blakusparādības ar PCSK9 inhibitoriem
Klīniskajos pētījumos ar PCSK9 inhibitoriem lielākajai daļai pacientu bija vismaz dažas blakusparādības - galvenokārt, ādas reakcijas injekcijas vietā, bet arī nevēlamās blakusparādības bija arī muskuļu sāpes (līdzīgas statīnu izraisītām muskuļu blakusparādībām ) un neirokognitīvas problēmas (īpaši, amnēzija un atmiņas traucējumi). Sākotnējos pētījumos šo pēdējo blakusparādību novēroja aptuveni 1% pacientu, kuri tika randomizēti PCSK9 inhibitoriem.
Kognitīvo problēmu biežums, kaut arī zems, ir izraisījis dažus brīdinājuma karodziņus. FOURIER pētījuma apakšinjekta pētījumā būtiskas kognitīvās funkcijas atšķirības starp cilvēkiem, kuri saņēma evolokumaba plus statīnu, salīdzinājumā ar cilvēkiem, kuri saņēma tikai statīnu, netika konstatētas. Tomēr paliek jautājums, vai ilgstošā laika periodā braukšanas holesterīna līmenis ir ļoti zems, tas var palielināt kognitīvā samazinājuma risku neatkarīgi no tā, kādas zāles to lieto. Vēlreiz, ilgāka termiņa uzraudzība ir vajadzīga, lai labāk risinātu šo svarīgo jautājumu.
PCSK9 inhibitori perspektīvā
PCSK9 inhibitori patiešām var izrādīties nozīmīgs sasniegums holesterīna ārstēšanā un kardiovaskulāro risku mazināšanā. Tomēr, neraugoties uz visu entuziasmu, ko izteikuši daudzi kardiologi, mums pašlaik jāturpina pareizas perspektīvas.
Pirmkārt , šķiet, ka kardiovaskulārie rezultāti ar šīm jaunajām zālēm ir būtiski uzlabojušies (salīdzinoši īstermiņa pētījumos), uzlabojumu apjoms līdz šim nav ļoti liels. Lai varētu patiešām redzēt, cik lielu labumu šie medikamenti ražo, būs vajadzīgi ilgāka termiņa kontrole, un jo īpaši, vai tie galu galā nodrošinās ilgtermiņa mirstības ieguvumu.
Otrkārt , tāpat kā visas mūsdienu "dizaineru zāles" (zāles, kas pielāgotas konkrētam molekulārajam mērķim), PCSK9 inhibitori ir ļoti dārgi. To lietošana vismaz sākotnējos gados gandrīz noteikti būs ierobežota cilvēkiem ar ļoti augstu risku un kuru risku nevar būtiski samazināt ar statīniem, piemēram, cilvēkiem ar ģimenes hiperholesterinēmiju .
Treškārt , lai gan par šīm zālēm tiek runāts par statīna terapijas aizstājēju, mums rūpīgi jāpievērš uzmanība tam, ka līdzšinējie klīniskie pētījumi to izmantoja papildus statīniem, nevis statīniem. Tātad mums faktiski nav klīnisku datu, lai pastāstītu mums, vai tie var izrādīties dzīvotspējīgi statīnu aizstājēji.
Ceturtkārt , lai gan PCSK9 zāļu drošuma profils pagaidām šķiet daudzsološs, joprojām ir atklāti jautājumi; jo īpaši attiecībā uz to, vai ilgu laiku holesterīna braukšana ļoti zemā līmenī var izrādīties vismaz daļēji neproduktīva, jo īpaši attiecībā uz kognitīvo funkciju.
> Avoti:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Evolokumaba ietekme uz koronāro slimību progresēšanu pacientiem ar statīnu. GLAGOV randomizētā klīniskā izpēte. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Alirocumaba efektivitāte un drošība lipīdu un kardiovaskulāru notikumu mazināšanā. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolokumabs un klīniskie rezultāti pacientiem ar sirds un asinsvadu slimībām. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, un citi. Evolokumaba efektivitāte un drošība lipīdu un sirds un asinsvadu slimību mazināšanā. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM Pazemināt ZBL holesterīns ir labs, bet kā un kam? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.