Saskaroties ar šķēršļiem tradicionālās HIV vakcīnas izveidē, zinātnieki pēdējos gados ir pievērsušies lielākai uzmanībai, nosakot dabiski sastopamos imūnsistēmas, kas var palīdzēt ķermenim cīnīties vai pat novērst HIV infekciju.
Pierādījumi par šo pieeju ir spēcīgi. Mēs jau zinām, piemēram, ka ir indivīdu apakškopis, ko sauc par elites kontrolieri, kuri spēj kontrolēt HIV bez narkotiku lietošanas.
Pievēršot uzmanību šiem indivīdiem, pētnieki ir spējuši izolēt vairākus faktorus, kas saistīti ar šo dabisko aizsardzību.
Galvenais no tiem ir imūnsistēmas proteīnu veids, ko parasti sauc par neitralizējošām antivielām (bNAbs) , kurus bieži novēro elites regulatoros un atšķirībā no "tipiskajām" antivielām spēj neitralizēt plašu HIV celmu daudzveidību .
2016. gada novembrī zinātnieki ar Nacionālo veselības institūtu paziņoja par atklājumu par jaunu bNAb, ko sauc par N6, kas preklīniskajos laboratorijas testos spēja neitralizēt 98 procentus no visiem HIV celmiem. Šis jaunais imūnsistēmas līdzeklis, kas izolēts no HIV elites kontroliera, tika ziņots, ka 10 reizes efektīvāk iznīcina HIV nekā jebkurš cits zināms bNeabs.
Plašāk neitralizējošo antivielu izpratne
Antivielas ir Y formas proteīni, ko ražo imūnsistēma, lai palīdzētu cīnīties pret slimību izraisošiem patogēniem, piemēram, baktērijām vai vīrusiem.
Kopumā lielākā daļa ir ieprogrammētas, lai cīnītos pret viena veida patogēnu un tikai vienu patogēnu - problemātisku situāciju, ņemot vērā to, ka HIV pastāvīgi mutācijas un spēj izvairīties no atklāšanas, vienkārši kļūstot pret aizsardzības antivielām neatpazīstamu.
Savukārt bNNB spēj izsekot HIV arī tad, ja tā morfē un mutē, identificējot vīrusu nevis tās strukturālās formas dēļ, bet gan vīrusa virsmas receptorus (sauktos par CD4 saistošajām vietām), kas ir daudz mazāk pakļauti pārmaiņām.
Lai gan bNNB ir visbiežāk saistītas ar elites kontroli, tās faktiski attīstīsies visās HIV inficēšanās grupās, kaut arī daudz lēnāk.
Daudzos elites regulatoros bNaB klātbūtne tiek uzskatīta par iedzimtu, kas nozīmē, ka tie atrodas infekcijas laikā. Neeliteju kontrolierī bNAbs parasti parādīsies 2-3 gadu laikā pēc sākotnējās inficēšanās, līdz ar to vīruss būs iegriezies sevī šūnās un audos, ko sauc par latentiem rezervuāriem , kur tas paliks lielākoties paslēpts no imūno atklāšanas.
Zinātnieki tagad uzskata, ka, ja viņi var stimulēt imūnsistēmu, lai "pēc pieprasījuma" ražotu bNNB, viņi var vai nu novērst infekciju, vai arī palēnināt slimības gaitu, nesniedzot vai bez zāļu lietošanas.
Plaši neitralizējošo antivielu dabīgā vēsture
Kaut arī zinātnieki vispirms sāka identificēt bNAbs jau 90. gadu sākumā, tikai 2009. gadā daudzi ļoti efektīvi kandidāti vērsa vakcīnas pētnieku uzmanību. Starp tiem bija VRC01, bNAb, kas bija izolēts no Āfrikas amerikāņu vīrieša un vēlāk tika pierādīts, ka tas neitralizē 90 procentus no visiem HIV-1 celmiem.
VRC01 darbojas, piestiprinot pie CD4 saistošās vietnes uz vīrusa virsmas, tādējādi novēršot HIV ieplūšanu neaizsargātā saimniekorganisma šūnā.
Pirmajos pētījumos ar dzīvniekiem, pētot VRC01, tika solīts, ka primāti, kurus injicē ar antivielām, kas vīrusu kontroli uzrāda sešus mēnešus.
Savukārt cilvēku pētījumi lielā mērā ir neapmierinoši. AIDS pētījumu grupas 2016. gadā pētījums parādīja, ka VRC01 intravenozas infūzijas, vienlaikus labi panesamas, nedaudz uzlaboja vīrusu kontroli dalībniekiem, kuri bija izmesuši no narkotikām. Vairāki injekcijas nespēja uzlabot šos rezultātus.
Jaunās N6 antivielas atklāšana tiek uzskatīta par nozīmīgu starp tiem, kuri uzskata, ka tas ir VRC01 dabiskais pēctecis gan tās ģenētiskajā līnijā, gan iedarbībā.
Un ir pārliecinoši pierādījumi šo viedokļu atbalstam.
Sākot no N6, lielākajai daļai bNeB kandidātu ir vai nu ārkārtīgi plašs, bet mazliet spēcīgs (kā tas bija VRC01 gadījumā) vai ļoti spēcīgs, bet mazāks. N6 vismaz pirmsklīniskajos pētījumos ir efektīvs abās frontes, neitralizējot 98% no 181 dažādiem HIV celmiem (ieskaitot 16 no 20 celmiem, kas ir imūni pret citu tās klases bNAB).
Lielu daļu tās efektivitātes var attiecināt uz antivielu neparasto struktūru, kas ļauj izvairīties no ogļhidrātu "durvju ievārījuma", kas novērš citu bNAb pievienošanu vīrusam.
Vai N6 atver durvīm HIV ārstēšanai?
Ja N6 spētu sasniegt tādus pašus rezultātus cilvēku pētījumos, tas būtu pirmais šāds aģents, kas kompensētu HIV daudzveidību gan indivīdu, gan iedzīvotāju līmenī.
Tas nenozīmē, ka tas neattieksies no tiem pašiem šķēršļiem, kas tika novēroti agrīnās VRC01 pētījumos, kur tiešā inokulācija neizdevās atkārtot elites kontroles priekšrocības. Tāpat ir maz pierādījumu, kas liecinātu, ka mēs varam izraisīt imūnsistēmu, lai ražotu šīs antivielas atsevišķi, vismaz tādos daudzumos, kas ir pietiekami, lai tos uzskatītu par aizsargājošiem.
Viena no lielākajām problēmām, ar ko saskaras pētnieki, ir fakts, ka viena bNAb inducēšana ir izrādījusies ļoti sarežģīta. Raksturīgi, ja zinātnieki mēģina izraisīt reakciju, organisms atbildēs ar pretrunīgu atbildi, kas efektīvi mazina efektu. Būtībā tā ir ķermeņa veids, kā "ievelt bremzes" uz imūnsistēmu, lai nodrošinātu, ka tas neaktivizē (kā tas notiek ar autoimūnām slimībām ) vai nepietiekami aktivizē (kā tas notiek ar imūnsupresīviem traucējumiem).
Vēl sarežģītākie jautājumi ir latentie rezervuāri, kuros HIV var palikt pasargāts no atklāšanas gadiem un pat gadu desmitiem. Problēma ir tā, ka bNNBs var neitralizēt tikai pirmo cirkulējošo vīrusu; tie, kas paslēpti šūnu rezervuāros, nevar. Tikai ar "kicking" HIV no slēpšanās, ka bNAbs ir iespēja veikt pastāvīgu, sterilizējošs izārstēt. Vairāku virzienu stratēģija, kas pazīstama ar nosaukumu "kick-kill", mūsdienās tiek uzskatīta par prioritāti starp vadošajām HIV pētniecības grupām.
Nākotne bNAb Research
Vēl nav redzams, vai zinātnieki var pārvarēt kādu no šiem šķēršļiem. Tas, ko mēs zinām, protams, ir tas, ka N6 daudz pārspēj jebkuru citu bNNB, ko patlaban veic izmeklēšana, gan tās plašumā, gan arī neitralizējot potenciālu.
Sakarā ar tā potenciālu, N6, šķiet, ir priekšrocība salīdzinājumā ar VRC01, ciktāl to var injicēt subkutāni, nevis IV. Turklāt tā spēja neitralizēt gandrīz visus HIV celmus nozīmē, ka tā varētu izmantot kā līdzekli infekcijas ārstēšanai un novēršanai.
Kaut arī cilvēkam jāpievērš uzmanība pētījumam ar piesardzību, uz papīra tas viss šķiet daudzsološs. Nākamais posms paplašināsies līdz in vivo izmēģinājumiem ar dzīvniekiem, kas, iespējams, sākas 2017. gada sākumā.
Tajā pašā laikā divi II fāzes pētījumi sāksies 2017. gadā, pētot VRC01 kā HIV profilakses veidu (plaši pazīstams kā HIV profilakses profilakse vai PrEP ).
Liela mēroga pētījumos ar cilvēkiem tiks noteikts, vai VRC01 var nodrošināt aizsargājošu labumu nevēlamo HIV inficēto personu gadījumā, ja tiek ievadītas divas intravenozas infūzijas. Pirmais notiks 24 vietās Brazīlijā, Peru un Amerikas Savienotajās Valstīs, kurās piedalīsies 2700 vīriešu un transpersonu, kas ir seksuāli ar vīriešiem . Otrais darbs pieĦems 1500 sieviešu Botsvānā, Kenijā, Malāvijā, Mozambikā, Dienvidāfrikā, Tanzānijā un Zimbabvē.
> Avoti:
> Bārs, K .; Harrisons, L .; Overtons, E .; un citi. "ACTG 5340: VRC01 ietekme uz vīrusu kinētiku pēc analītiskās terapijas pārtraukšanas." Konference par retrovīrusiem un oportūnistiskām infekcijām (CROI); Bostona, Masačūsetsa; 2016. gada 22.-25. Februāris; Konferences abstrakts 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; un citi. "Plaši neitralizējošā antiviela VRC01 infūzijas ietekme uz HIV plazmas atsitienu". Konference par retrovīrusiem un oportūnistiskām infekcijām (CROI); Bostona, Masačūsetsa; 2016. gada 22.-25. Februāris; Konferences abstrakts 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; un citi. "bNAber: plaši neitralizējošo antivielu datu bāze." Nukleīnskābes izpēte. 2014. gada janvāris; 42 (datubāzes problēma): D1133-1139.
> HIV profilakses pētījumu tīkls (HPTN). "HPTN pētījumi: pētījumu saraksts - HVTN 704 / HPTN 085 un HVTN 703 / HPTN 081." Vašingtona, DC.
> Huang, J .; Kangs B .; Ishida, E .; un citi. "CD4 saistošās vietnes antivielu identificēšana uz HIV, kas attīstījās gandrīz neitralizācijas platumā." Imunitāte. 2016. gada 15. novembris; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.