Vairākas stratēģijas, kas nepieciešamas infekcijas novēršanai, izskaušanai
HIV vakcīnas attīstības vēsturē ir vērojamas daudzas neveiksmes un vilšanās, un katrs šķietamais "izrāviens" rada vēl vairāk problēmu un šķēršļu pārvarēšanai. Bieži vien šķiet, ka pētnieki vienu soli tālāk uz priekšu, neparedzēts šķērslis tos atdod vienā un pat divos posmos.
Dažos gadījumos tas ir taisnīgs novērtējums, ņemot vērā to, ka mums vēl ir jāmeklē dzīvotspējīgas vakcīnas kandidāts.
No otras puses, zinātnieki faktiski pēdējos gados ir guvuši milzīgus panākumus, gūstot lielāku ieskatu par HIV infekcijas komplekso dinamiku un ķermeņa reakciju uz šādu infekciju. Tātad maiss ir šie panākumi, ka daži tagad uzskata, ka vakcīna būs iespējama nākamajos 15 gados (tostarp Nobela prēmijas laureāts un HIV atklājējs Françoise Barré-Sinoussi ).
Vēl ir redzams, vai šāda vakcīna būs pieejama, droša un viegli pārvaldāma un izplatīta visā pasaulē. Bet tas, ko mēs patiešām zinām, ir tas, ka vairāki galvenie šķēršļi būs jāatrisina, ja kāds šāds kandidāts kādreiz pārsniegs koncepcijas pierādījuma stadiju.
3 veidi, kā HIV kavē vakcīnas centienus
No fundamentālā viedokļa centienus attīstīt HIV vakcīnu kavēja paša vīrusa ģenētiskā daudzveidība. HIV replikācijas cikls ir ne tikai ātrs (nedaudz vairāk par 24 stundām), bet tā ir pakļauta biežām kļūdām, izspiežot mutācijas pašas kopijas, kas rekombinējas jaunos celmos, jo vīruss tiek nodots no cilvēka uz cilvēku.
Viena vakcīna, kas spēj izskaust vairāk nekā 60 dominanta celmu, kā arī rekombinanto celmu daudzums - un globālā līmenī - kļūst arvien grūtāka, ja tradicionālās vakcīnas var aizsargāt tikai pret ierobežotu skaitu vīrusu celmu.
Otrkārt, cīņa pret HIV prasa spēcīgu atbildi no imūnsistēmas, un tas atkal rodas, ja sistēmas neizdodas.
Tradicionāli specializētas baltas asins šūnas, ko sauc par CD4 T-šūnām, sāk reakciju, signalizējot iznīcinošās šūnas infekcijas vietā. Ironiski, šīs ir ļoti šūnas, kas inficē HIV mērķus. To darot, HIV hobbles ķermeņa spēju aizstāvēt sevi, jo CD4 populācija tiek sistemātiski izsmelta, kā rezultātā iespējamo defence sadalījums sauc imūns izsmelšanu .
Visbeidzot, HIV izskaušanu kavē vīrusa spēja paslēpties no organisma imūnās aizsardzības. Drīz pēc inficēšanās, kamēr citi HIV brīvi cirkulē asinsritē, vīrusa apakšgrupa (tā dēvētā provīrusa ) iekļaujas slēptās šūnu patversmēs (ko sauc par latentiem rezervuāriem ). Kad šie šūnas atrodas, HIV ir pasargāta no detektēšanas. Tā vietā, lai inficētu un nogalinātu saimniekorganismu, latentais HIV vienkārši sadala kopā ar saimnieku ar savu ģenētisko materiālu neskartu. Tas nozīmē, ka pat tad, ja iznīcina brīvu cirkulējošo HIV, "slēptais" vīruss ir potenciāls reaktīvs un infekcija sākas no jauna.
Pārvaramie šķēršļi
Pēdējos gados ir kļuvis skaidrs, ka, pārvarot šos šķēršļus, būs nepieciešama daudzpusēja stratēģija un ka vienotā pieeja, visticamāk, nepanāks mērķus, kas vajadzīgi, lai izveidotu sterilizējošu vakcīnu.
Tādēļ šīs stratēģijas galvenajām sastāvdaļām būtu jārisina šādi jautājumi:
- veidus, kā neitralizēt daudzus ģenētiskos HIV celmus
- veidi, kā izraisīt atbilstošu imūnreakciju, kas vajadzīga aizsardzībai
- veidi, kā saglabāt imūnsistēmu integritāti
- kā noskaidrot un nogalināt latentus vīrusus
Tiek gūti panākumi daudzās no šīm ierosinātajām stratēģijām ar atšķirīgu efektivitātes un panākumu līmeni, un to var aptuveni definēt šādi:
Stimulējot "vispārēji neitralizējošu" imūnreakciju
Cilvēkiem, kas dzīvo ar HIV, pastāv personu grupa, kas pazīstama kā elites kontrolieri (EK), kuriem, šķiet, ir dabiska izturība pret HIV .
Pēdējos gados zinātnieki ir sākuši identificēt īpašās ģenētiskās mutācijas, kuras, pēc viņu domām, piešķir šim dabiskajam, aizsargājošajam atbildam. Starp tiem ir specializētu proteīnu apakšgrupa, kas pazīstama kā plaši neitralizējošas antivielas (vai bNAbs) .
Antivielas aizstāv ķermeni pret konkrētu slimību izraisošu līdzekli (patogēnu). Lielākā daļa no tām nav vispārēji neitralizējošas antivielas, kas nozīmē, ka tās iznīcina tikai vienu vai vairākus patogēnu tipus. Turpretī bNNB spēj iznīcināt plašu HIV variantu spektru - dažos gadījumos līdz pat 90%, tādējādi ierobežojot vīrusa spēju inficēties un izplatīties.
Līdz šim zinātnieki vēl nav identificējuši efektīvus līdzekļus, lai izraisītu bNeB reakciju uz tādiem līmeņiem, par kuriem to var uzskatīt par aizsargājamiem, un ka šāda reakcija varētu attīstīties vairākus mēnešus vai pat gadus. Vēl sarežģītāki jautājumi ir fakts, ka mēs vēl nezinām, vai šo bNNB stimulēšana varētu būt kaitīga - vai tās varētu darboties pret ķermeņa šūnām un neievērot jebkādu labumu, ko varētu gūt ārstēšana.
Ar to tiek teikts, ka liela uzmanība tiek pievērsta tiešai baktēriju piesaistīšanai cilvēkiem ar konstatētu HIV infekciju. Viens no šādiem bNAb, kas pazīstams kā 3BNC117, ne tikai bloķē jaunu šūnu inficēšanos, bet arī attīra HIV inficētās šūnas. Šāda pieeja kādu dienu ļautu izmantot alternatīvu vai papildinošu pieeju terapijai cilvēkiem, kuri jau ir inficēti ar šo vīrusu.
Imūnās integritātes uzturēšana vai atjaunošana
Pat ja zinātnieki varētu efektīvi izraisīt bnAb ražošanu, tas, visticamāk, prasītu stabilu imūnreakciju. Tas tiek uzskatīts par lielu izaicinājumu, jo pats HIV izraisa imūndeficītu, aktīvi nogalinot "helper" CD4 T-šūnas.
Turklāt organisma spēja cīnīties ar HIV ar tā dēvētajām "killer" CD8 T-šūnām pakāpeniski samazinās, jo ķermenis iziet ar tā saukto imūno izsīkumu . Hroniskas infekcijas laikā imūnsistēma pastāvīgi regulē sevi, lai nodrošinātu, ka tā nav vai nu pārmērīgi stimulēta (izraisot autoimūna slimību), vai zemstimulēta (ļaujot patogēniem netraucēti izplatīties).
Īpaši ilgstošas HIV infekcijas gadījumā, ja tiek pakāpeniski iznīcinātas CD4 šūnas, organisms kļūst mazāk spējīgs identificēt patogēnu (situācija ir līdzīga tai, kāda ir vēzis). Kad tas notiks, imūnsistēma netīši "nostāda bremzes" ar atbilstošu atbildi, padarot to mazāk un mazāk spējīgu aizstāvēt sevi.
Emory Universitātes zinātnieki ir sākuši izpētīt klonētu antivielu, ko sauc par ipilimumabu, izmantošanu , kas var "atbrīvot bremzes" un atsvaidzināt CD8 T-šūnu produkciju.
Viens no vairāk entuziastiski saņēmis pētījumiem, kas patlaban ir primātu pētījumos, ir parastas herpes vīrusa "CMV " invalīdu "čaulas" izmantošana, kurā iekļauti neviendabīgie SIV fragmenti (HIV primātu versija) . Kad subjekti tiek inokulēti ar ģenētiski modificētu CMV, organisms reaģēja uz "izspēles" infekciju, paātrinot CD8 T-šūnu ražošanu, lai cīnītos pret to, ko viņi tic, ko viņi uzskata par SIV.
Tas, kas padara CMV modeli īpaši iespaidīgu, ir fakts, ka herpes vīruss netiek izvadīts no ķermeņa, tāpat kā auksts vīruss, bet tas turpina atkārtot un turpināt. Tas, vai tas piešķir ilglaicīgu imūno aizsardzību, vēl jānosaka, bet tas nodrošina pārliecinošu koncepcijas pierādījumu.
Novērstu HIV inficēšanos un nogalināšanu
Viens no lielākajiem šķēršļiem HIV vakcīnas izstrādē ir ātrums, līdz kuram vīruss spēj izveidot latentos rezervuārus, lai izvairītos no imūnsistēmas noteikšanas. Tiek uzskatīts, ka tas var notikt tik ātri, kā četras stundas, ja notiek anālās seksuālās transmisijas - ātri pārvietojas no infekcijas vietas uz limfmezgliem - līdz pat četrām dienām citu veidu seksuālajai vai ne-seksuālajai transmisijai .
Līdz šim mēs neesam pilnīgi pārliecināti par to, cik lieli vai lieli šie rezervuāri var būt, vai par to potenciālu, kas var izraisīt vīrusu atsitienu (ti, vīrusa atgriešanos), tiem, kas tiek uzskatīti par inficētiem.
Daži no agresīvākajiem pētniecības veidiem šodien ietver tā saukto "kick-kill" stratēģiju, izmantojot stimulējošus līdzekļus, kas var "aizspiest" latento HIV no slēpšanās, tādējādi ļaujot sekundāro aģentu vai stratēģiju "nogalināt" jaunizveidoto vīrusu.
Šajā sakarā zinātnieki ir guvuši panākumus, izmantojot narkotikas, ko sauc par HDAC inhibitoriem, kurus tradicionāli lieto epilepsijas un garastāvokļa traucējumu ārstēšanai. Lai gan pētījumi parādīja, ka jaunākās HDAC zāles spēj "nomodā" palaist vīrusu, neviens vēl nav spējuši notīrīt rezervuārus vai pat samazināt to lielumu. Patēriņi patlaban tiek piestiprināti HDAC un citu jaunu zāļu līdzekļu kombinēšanai (ietverot PEP005 , ko izmanto, lai ārstētu kādu no sauļošanās izraisīta ādas vēža veida).
Tomēr problemātiskāk ir fakts, ka HDAC inhibitori var potenciāli izraisīt toksicitāti un imūnās atbildes reakcijas nomākšanu. Tā rezultātā arī zinātnieki apskata zāļu klasi, ko sauc par TLA agonistus, kuri, iespējams, spēj stimulēt imūnreakciju, nevis "nojaukt" šo vīrusu no slēpšanās. Agrīnie primāti pētījumos bija daudzsološi, ne tikai ievērojami samazinājusi latentos rezervuārus, bet ievērojami palielinājās CD8 "killer" šūnu aktivācija.
> Avoti:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; un citi. "HIV vakcīna: nesenie sasniegumi, pašreizējie šķēršļi un nākotnes norādījumi". Imunoloģijas pētījumu žurnāls. 2015. gada 25. aprīlis; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markovits, M. "HIV elites kontrolieru pētījums (MMA-0951)." Rokfelera universitāte; Ņujorka, NY; 2011. gada 9. februāris.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunšveiga, M .; un citi. "HIV-1 terapija ar monoklonālajām antivielām 3BNC117 izraisa imūnās atbildes reakcijas pret HIV-1." Zinātne. 2016. gada 5. maijs; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; un citi. "Histone deacetilāzes inhibitori ietekmē HIV inficēto šūnu elimināciju ar citotoksiskiem T-limfocītiem . " PLoS patogēni . 2014. gada 14. augusts; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; un citi. "Toll-like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) un TLR9 agonisti sadarbojas, lai uzlabotu HIV-1 aploksnes antivielu atbildes reakcijas makšvietās." Virologijas Vēstnesis. 2014. gada marts; 88 (6): 3329-3339.