Bisfosfonāti un Denosumabs kaulu metastāzēm un adjuvanta terapijai
Vēzis, kas ir izplatījies kaulos (metastāzēs kaulos), ir ļoti bieži un var radīt lielas sāpes un invaliditāti saistībā ar lūzumiem un citām komplikācijām. Pēdējos gados medikamentiem, ko sauc par kaulu modificējošiem līdzekļiem, ieteicams izmantot daudziem vēža veidiem, lai ārstētu metastāzes kaulos, tiklīdz tie ir diagnosticēti. Šādā veidā šīs zāles ne tikai samazina lūzumu risku, bet dažos gadījumos var uzlabot izdzīvošanu.
Kā sekundārais ieguvums abām kaulu modificējošo narkotiku kategorijām ir pretvēža līdzekļi. Kas jums jāzina par narkotikām, piemēram, Zometa un denosumabu, ja dzīvojat ar metastātisku vēzi?
Kaulu metastāzes pret kaulu vēzi
Kad cilvēki dzird par vēzi kaulos, tas var būt ļoti mulsinoši. Lielāko daļu laika, kad cilvēki runā par "kaulu vēzi", tie attiecas uz kaulu metastāzēm ; vēzis, kas sākās citā ķermeņa apgabalā un izplatījies kaulos. Kaut arī šie cilvēki var izmantot terminu "kaulu vēzis", vēži, kas izplatās kaulos, netiek uzskatīti par kaulu vēzi. Piemēram, krūts vēzis, kas izplatījās uz kauliem, netiek saukts par kaulu vēzi, bet gan par "krūts vēža metastāžu pret kauliem" vai krūts vēzi ar metastāzēm kaulos. Primārais kaulu vēzis ir daudz retāk nekā kaulu metastāzes. Zem mikroskopa kaulu vēzim būtu vērojamas vēža kaulu šūnas. Savukārt ar metastāzēm kaulos vēža šūnas kaulā ir tādi paši audi kā oriģinālais vēzis; vēža krūts vēzis krūts vēža gadījumā, vēža plaušu šūnas kaulos (ar plaušu vēzi) un tā tālāk.
Ar primāro kaulu vēzi vienā kaulā parasti ir viens audzējs. Ar metastāzēm kaulos bieži vēzis ir vērojams dažādās kaulu vietās vai vairākos dažādos kaulos.
Vēzi, kas var izplatīties uz kauliem
Ir daudz vēžu, kas var izplatīties uz kauliem, visbiežāk sastopamie ir krūts vēzis, plaušu vēzis, prostatas vēzis un multiplā mieloma.
Citi vēži, kas var izplatīties uz kauliem, ir nieru vēzis, kuņģa vēzis, urīnpūšļa vēzis, dzemdes vēzis, vairogdziedzera vēzis un kolorektālie vēži.
Kaulu metastāzes rodas apmēram 70% sieviešu ar metastātisku krūts vēzi (visbiežāk sastopamās metastāzēs sastopamas kaulus), un krūts vēža metastāzes kaulos ir ievērojams sāpju un invaliditātes iemesls šīm sievietēm (un vīriešiem). Daudziem no šiem cilvēkiem metastāzes kaulos ir pirmā pazīme, ka vēzis ir atkārtojies pēc gadiem vai pat gadu desmitiem pēc remisijas. Dažas hormonālas ārstēšanas metodes, ko lieto krūts vēža gadījumā (piemēram, aromatāzes inhibitori), var izraisīt kaulu zudumu, kas vēl vairāk pasliktina problēmu. Visbiežāk sastopamie krūšu vēža izplatības kauliņi ir mugurkaula, ribu, iegurņa un augšdelmu un roku kauli.
Bieži sastopamas plaušu vēža metastāzes kaulos , kas ietekmē apmēram 30 līdz 40 procentus cilvēku ar progresējošu plaušu vēzi. Visbiežāk skartie kauli ir mugurkaula, iegurņa, augšstilba un rokas kauli. Plaušu vēzis ir diezgan unikāls, jo metastāzes var rasties kaulos rokās un kājās. No cilvēkiem ar plaušu vēža metastāzēm kaulos, no 22 līdz 59 procentiem notiks ar skeletu saistīts notikums, piemēram, lūzums.
Prostatas vēzis plaši izplatās arī kaulu metastāzēs. Tāpat kā sievietēm ar krūts vēzi, hormonālas ārstēšanas ar androgēnu atņemšanas terapiju var arī vājināt kaulus. Četriem no pieciem vīriešiem ar metastātisku prostatas vēzi būs metastāzes uz kauliem. Kopējā metastāžu vieta ir gūžas, mugurkaula un iegurņa kauli.
Bieži sastopama multiplās mielomas kaulu metastāze . Rentgena laikā kaulus uzņem ar izskatu, ko izdziedusi peldi. Ja multiplā mieloma invāzē kaulus, vēža šūnas gan inhibē kaulu veidojošās šūnas (osteoblastu), gan stimulē kaulu šūnas, kas noārda kaulu (osteoklastu). Daudzkārtēju mielomu parasti konstatē lielākos kaulos, piemēram, mugurkaulā, galvaskausā, iegurņā, riņķos un lielākos kaulu kaulos.
Kaulu metastāžu veidi
Ir divi galvenie kaulu metastāžu veidi: osteolītisks un osteoblastisks. Ar osteolītisku metastāžu audzējs izraisa kaulu lūzumu. Osteolītiskās metastāzes tiek novērotas ar multiplo mielomu, kā arī ar vienotiem audzējiem, piemēram, krūts vēzi. Osteoblastiskas metastāzes palielina kaulu veidošanos, un tās visbiežāk novēro prostatas vēzē. Lielākajai daļai vēža ir divu veidu metastāzēs kaulos, lai gan 80 līdz 85 procenti metastāžu ar krūts vēzi ir osteolītiski. Lūzumi ir visbiežāk sastopami kaulos ar osteolītisku metastāzēm nekā osteoblastās metastāzes.
Komplikācijas no metastāzēm kaulos
Kaulu metastāzes var ievērojami samazināt jūsu dzīves kvalitāti ar vēzi, taču jaunākas ārstēšanas metodes daudziem cilvēkiem mainās. Metastazes kaulos ne tikai nozīmē vēzi izplatīties un vairs nav izārstējamas, bet var izraisīt vairākas komplikācijas.
Sāpes no metastāzēm kaulos var būt ļoti smagas, un bieži vien ir nepieciešama ārstēšana ar narkotiskām pretsāpju līdzekļiem kopā ar pretiekaisuma līdzekļiem.
Kaulu metastāzes palielina kaulu lūzuma iespējamību, ko novājina audzējs. Ja lūzums notiek kaulos ar metastātisku vēzi, to sauc par patoloģisku lūzumu. Patoloģiski lūzumi var rasties ar ļoti viegliem ievainojumiem. Papildus tam, ka ir lūzumi, kaulu metastāzes var apgrūtināt lauzto kaulu dziedināšanu.
Ja metastāzes rodas mugurkaula apakšējā daļā, var rasties ārkārtas stāvoklis, ko sauc par muguras smadzeņu saspiešanu. Vēzis skriemeļos var izraisīt to sabrukumu un saspiest nervus, kas pārvietojas no muguras smadzenes uz ķermeņa apakšējo pusi. Simptomi ir sāpes mugurā, kas izstaro kāju, vājums un kāju nejutīgums, kā arī zarnu un / vai urīnpūšļa kontroles zudums. Emergent terapija ar radiāciju vai operāciju var stabilizēt mugurkaulu, lai izvairītos no pastāvīgas invaliditātes.
Ļaundabīgo audzēju vai augsta kalcija līmeņa asinīs var būt hiperkalciēmija, jo kalcijs izdalās no iznīcinātām kaulaudu daļām asinsritē. Tiek uzskatīts, ka no šī stāvokļa cieš no 10 līdz 15 procentiem cilvēku ar progresējošu vēzi (kam papildus metastāzēm kaulos ir citi iemesli).
Kustību zudums lūzumu dēļ ne tikai samazina dzīves kvalitāti, bet arī var radīt citas problēmas. Asins recekļu risks cilvēkiem ar vēzi jau ir palielināts, un kustīgums palielina dziļo vēnu trombožu vai plaušu embolu attīstības risku
Zāles metastāzēm kaulos
Pašlaik ir daudz dažādu iespēju, lai ārstētu kaulu metastāzes. Daži no vispārējiem ārstēšanas veidiem, ko lieto metastātiskajam vēzim, var arī samazināt metastāzēs kaulos. Šīs ārstēšanas metodes var ietvert ķīmijterapiju , mērķtiecīgas terapijas, monoklonālas antivielas un imunoterapijas zāles. Ir arī ārstēšanas metodes, kas īpaši paredzētas kaulu metastāzēm. Tie ietver:
- Radiācijas terapija: radiācijas terapija ir vietēja terapija un var ievērojami samazināt gan sāpes, gan lūzuma iespējamību.
- Radiofarmaceitiskie preparāti: radiofarmaceitiskie preparāti ir medikamenti, kuros starojuma daļiņa ir piesaistīta citai ķīmiskai vielai, ko pēc tam var injicēt asinsritē. Piemēri ir stroncija-89 un radiijs-223. Tā kā šīs starojuma daļiņas tiek pārvietotas caur asinsrites sistēmu visiem ķermeņa kauliem, tās var būt īpaši efektīvas cilvēkiem ar daudzām vai plaši izplatītām metastāzēm.
- Operācija: lai novērstu lūzumu, var būt nepieciešama operācija, lai stabilizētu lūzumu vai stabilizētu bojātus kaulus.
- Stereotaksiskās ķermeņa staru terapija (SBRT) un protonu staru terapija . Vienai vai tikai dažām metastāzēm (oligometastātiska slimība) metastāžu izskaušana ar tādām terapijām kā stereotaksiska ķermeņa staru terapija vai protonu terapija var tikt veikta ar ārstniecisku mēģinājumu, taču tas ir ļoti retāk.
- Kaulu modificējoši aģenti: tie tiks aplūkoti turpmāk.
Zāles kaulu metastāzēm (kaulu modificējošie līdzekļi)
Zāļu metastāžu ārstēšanai izmanto divas primārās zāļu grupas. Tie ietver bisfosfātus (piemēram, Zometa) un denosumabu. Kaulu modificējoši līdzekļi ir ieteicami ikvienam, kam krūts vēzis ir metastātisks kauliem, un to bieži lieto kopā ar citiem cietajiem audzējiem (piemēram, plaušu vēzi). Citas ārstēšanas metodes (piemēram, staru terapija) parasti ir nepieciešamas kopā ar zālēm sāpju kontrolei.
Kaulu modificējoši aģenti var palīdzēt cilvēkiem ar vēzi vairākos veidos.
- Tās var stiprināt kaulus, kas skar metastāzes, lai samazinātu gan sāpes, gan lūzumu risku
- Daudzi no krūts vēža un prostatas vēža ārstēšanas veidiem var palielināt osteoporozes risku, kā arī palielina kaulu metastāzēm cilvēku lūzumus. Tas ir īpaši svarīgi, jo cilvēki tagad ilgst ar vēzi.
- Sakarā ar to ietekmi uz kaulu mikro vidē, kaulu modificējošie aģenti var samazināt kaulu metastāžu risku, kas rodas vispirms (ar krūts vēzi un, iespējams, prostatas vēzi līdz šim). Kaulu metastāžu risks tika pazemināts par vienu trešdaļu, savukārt mirstības līmenis samazinājās par vienu sesto daļu.
- Nesenajos pētījumos, kuros apskatīti kaulu modificējoši līdzekļi ar plaušu vēzi, šķiet, ka šīs zāles var uzlabot gan bez slimības progresēšanu, gan kopējo dzīvildzi.
Bisfosfonāti (Zometa)
Bifosfonāti ir medikamenti, kurus vispirms lietoja osteoporozes ārstēšanai un vēlāk atzīmēja, ka tie palīdz ar metastāzēm kaulos. Lietojot vēžiem, kas izplatījušies kaulos, viņi var veikt dubultu darbu. Ne tikai tie var samazināt kaulu zudumus, bet tiem ir arī pretvēža iedarbība. Viņi strādā, nomācot kaulu sadali, lai uzlabotu kaulu blīvumu.
Bisfosfonāti, kas visbiežāk tiek izmantoti kaulu metastāzēs, ietver:
- Zometa (zoledronskābe): Zometa ir intravenozas zāles, ko izmanto dažādu vēža metastāzēs.
- Aredia (pamidronāts) : Aredia ir intravenozais bisfosfonāts. Tā ir apstiprināta krūts vēža un multiplās mielomas ārstēšanai.
Visbiežāk novērotās Zometa un Aredia blakusparādības ir viegls gripai līdzīgs sindroms pirmajās dienās pēc infūzijas. Citas bisfosfonātu mazāk biežas blakusparādības, ko var ievadīt intravenozi, var būt nieru bojājumi, zems kalcija līmenis, sāpes muskuļos, locītavās un / vai kaulos (kas var rasties jebkurā laikā pēc ārstēšanas), neparasti augšstilba kaula lūzumi un priekškambaru mirdzēšana. Bifosfonātus nedrīkst ieteikt cilvēkiem ar nieru slimību.
Retāk, bet nopietni blakusparādības, kas saistītas ar Zometa lietošanu (un citiem bisfosfonātiem), ir žokļa osteonekroze. Šo stāvokli raksturo progresīvs kaula vietas sadalījums vai zemākajā vai augšdelmā, un tas var būt izaicinājums. Nav precīzi zināms, cik bieži notiek stāvoklis, bet sievietēm, kuras tika ārstētas ar Zometa, konstatēja aptuveni 2% kā adjuvanta terapija agrīnā stadijas krūts vēža gadījumā. Osteonekroze var notikt ar jebkādām bisfosfonātu grupas zālēm, bet 94% gadījumu tiek konstatēti intravenozi bifosfonātu preparāti, un tas ir ļoti reti sastopams ar perorālajiem medikamentiem.
Žokļa osteonekroze ir lielāka iespējamība, ja cilvēki cieš no smaganu slimībām, tiem ir slikta zobu higiēna vai tiek veiktas zobu procedūras, piemēram, zobu izņemšana. Ir daži pierādījumi, ka zobārstniecības pārbaudes plānošana ik pēc trim mēnešiem un preventīvo antibiotiku lietošana tādām procedūrām kā zobu ekstrakcija var mazināt risku. Ārstēšanas iespējas ietver operācijas, skalošanas, antibiotiku un hiperbariskās skābekļa terapijas kombināciju.
Bisfosfonāti ir apstiprināti arī sievietēm pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi agrīnā stadijā. Klīniskajos pētījumos tika konstatēts, ka Zometa samazina kaulu metastāžu attīstības risku par vienu trešdaļu un nāves risku sasniedz vienu sesto daļu.
Denosumabs (Xgeva un Prolia)
Xgeva un Prolia (denosumabs) ir monoklonālas antivielas (cilvēka izraisītas antivielas), kas var mazināt komplikācijas (piemēram, lūzumus), kas saistītas ar metastāzēm kaulos. Ir divi šīs zāles, kas ir nedaudz atšķirīgas ar vēzi. Tos injicē ik pēc četrām nedēļām.
Denosumabs darbojas, saistot ar receptoru un inaktivējot proteīnu (RANKL), kas regulē kaulu remodelēšanu. Kaulos ir divi galvenie šūnu tipi: osteoblasti, kas izraisa kaulu augšanu, un osteoklasti, kas iznīcina kaulu. Denosumabs nomāc osteoklastu un palielina kaulu blīvumu.
2016. gada pētījumu pārskatā denosumabu novērtēja trīs atsevišķos klīniskos pētījumos, izvērtējot tā lomu krūts vēža, prostatas vēža gadījumā, un trešo pētījumu ar cilvēkiem ar multiplo mielomu vai citiem audzējiem, izņemot krūts vai prostatas vēzi. Ar krūts vēzi un prostatas vēzi denosumabs bija lielāks par Zometa, samazinot kaulu metastāžu izraisītu lūzumu risku. Ar multiplo mielomu un citiem stabiliem audzējiem (piemēram, denostīns bija gandrīz ekvivalenta Zometa efektivitātei.
Ar plaušu vēzi 2015. gada pētījumā konstatēts, ka, salīdzinot ar Zometa, denosumabs samazināja lūzuma risku par 17 procentiem. Šķiet, ka tas kavē kaulu metastāžu attīstību, samazina skeleta audzēju augšanu un uzlabo izdzīvošanas laiku nedaudz vairāk nekā mēnesi.
Tika konstatēts, ka arī denosumaba samazina ar ārstēšanu saistītas osteoporozes risku krūts vēža un prostatas vēža gadījumā (saistībā ar aromatāzes inhibitoru lietošanu krūts vēzē un prostatas vēža ārstēšanā ar androgēnu atņemšanu ),
Denosumaba blakusparādības ir līdzīgas bisfosfonātiem, taču, visticamāk, šīs zāles ilgstoši lietos zemu kalcija līmeni. Šī iemesla dēļ ieteicams lietot kalcija un D vitamīna piedevu. Atšķirībā no bifosfonātiem, denosumabu var lietot cilvēkiem ar pavājinātu nieru funkciju. Tāpat kā ar bifosfonātiem, ar šīm zālēm ir neliels žokļa osteonekrozes risks.
Pamatnostādnes kaulaudu modificējošiem līdzekļiem ar metastāzēm kaulos
Pētījumi ar kaulaudu modificējošiem aģentiem ir devuši vadlīnijas dažu vēža ārstēšanai.
Metastātiska krūts dziedzera vēzis ar metastāzēm kaulos, Amerikāņu klīniskās onkoloģijas biedrības vadlīnijas no 2017. gada iesaka sievietēm ārstēt ar vienu no šādām zālēm, tiklīdz tiek konstatētas metastāžu:
- Xgeva vai Prolia 120 mg subkutāni ik pēc 4 nedēļām
- Aredia 90 mg IV ik pēc 3 līdz 4 nedēļām
- Zometa 4 mg IV ik pēc 12 nedēļām vai ik pēc 3 līdz 4 nedēļām
Attiecībā uz prostatas vēzi, 2017. gada klīniskās prakses vadlīnijās ieteicams arī kaulaudu modificējošo aģentu palaišanu laikā, kad tiek diagnosticēta kaulu metastāze. Iespējas ietver:
- Xgeva / Prolia (denosumabs) 120 mg subkutāni ik pēc 4 nedēļām
- Zometa 4 mg IV ik pēc 12 nedēļām vai ik pēc 3 līdz 4 nedēļām
Visus citus stabilus audzējus ar metastāzēm kaulos var apstrādāt ar vienu no šādām pazīmēm:
- Zometa 4 mg IV ik pēc 3 līdz 4 nedēļām
- Denosumab 120 mg subkutāni ik pēc 4 nedēļām
Pirms ārstēšanas uzsākšanas
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar denosumabu vai bisfosfonātiem, ieteicams, lai cilvēki iegūtu rūpīgu zobārstniecības eksāmenu, meklējot pierādījumus par smaganu slimībām, un pirms jebkuru zobārstniecības darbu veikšanas vajadzētu veikt pirms šo zāļu lietošanas uzsākšanas.
Bottom line kaulu modificējošiem medikamentiem kaulu metastāzēs no cietajiem audiem
Metastātiskas kaulu problēmas ir daudziem cilvēkiem ar metastātisku vēzi un var mazināt dzīves kvalitāti un izdzīvošanu. Kaulu modificējoši aģenti ir salīdzinoši jauna pieeja, un tagad tie tiek ieteikti agrīnā sākumā pēc daudzu vēžu metastāžu diagnostikas.
Bifosfonāti, piemēram, Aredia un Zometa, var samazināt lūzumu risku un pēc tam izraisīt sāpes un kustību. Denusomab efektīvi samazina arī lūzumus, un tas var būt nedaudz augstāks par bisfosfonātiem krūts un prostatas vēža gadījumā. Abās zāļu klasēs ir retāk sastopams žokļa osteonekrozes risks, un pirms šo zāļu lietošanas ir ieteicams rūpīgi pārbaudīt zobu implantus, meklējot smaganu slimības pazīmes.
Papildus samazināt lūzumu risku, šīs zāles var palīdzēt izlabot kaulu zudumu hormonālas terapijas dēļ, ko lieto krūts un prostatas vēža gadījumā. Gan IV bisfosfonātiem, gan denosumabam piemīt ievērojama pretvēža aktivitāte, palielinot ieguvumus cilvēkiem, kuri izvēlas lietot šīs zāles. Patiesībā, papildus cilvēkiem ar metastātisku krūts vēzi Zometa tagad ieteicams krūts vēzis agrīnā stadijā kā adjuvanta terapija, lai samazinātu iespēju, ka krūts vēzis vispirms izplatīsies uz kauliem.
> Avoti:
> Beth-Tasdogan, N., Mayer, B., Hussein, H., and O. Zolk. Intervences žokļu osteonekrozes ārstēšanai ar medikamentiem. Cochrane sistemātisku pārskatu datu bāze . 2017. 10: CD012432.
> Coleman, R. Kaulu terapijas ietekme uz skeleta saslimstību un izdzīvošanu krūts vēža gadījumā. Onkoloģija (Williston Park) . 2016. 30 (8): 695-702.
> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. et al. Adjuvanta bisfosfonātu un citu kaulu modificējošu līdzekļu lietošana krūts vēža gadījumā: CancerCare Ontario un Amerikas klīniskās onkoloģijas klīniskās prakses vadlīnijas. Klīniskās onkoloģijas žurnāls . 2017. 35 (18): 2062-2081.
> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. et al. SEOM klīniskā vadlīnija kaulaudu metastāzēm no cūku audzējiem (2016). Klīniskā un pārejas onkoloģija . 2016. 18 (12): 1243-1253.
> Gul, G., Sendur, M., Aksoy, S., Sever, A., un K. Altundak. Denosumaba visaptverošs pārskats par kaulu metastāzi pacientiem ar cietajiem audiem. Pašreizējā medicīniskā izpēte un atzinums . 2016. 32 (1): 133-45.